X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）

什么是无丙种球蛋白血症？

无丙种球蛋白血症最常见的名称是X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）或布鲁顿氏无丙种球蛋白血症。这是一种遗传性疾病，其特征是无法产生成熟的B细胞。 免疫球蛋白 他们通常会产生抗体。当B细胞或免疫球蛋白水平低于正常范围时，患者会出现反复细菌感染和免疫系统减弱的情况。无丙种球蛋白血症最常见的临床特征是反复感染。.

免疫球蛋白 是免疫反应的主要组成部分，能够识别抗原（外来物质），从而触发免疫反应并消除感染。B 细胞是一种特化的免疫细胞，在病原体攻击期间会成熟为产生抗体的细胞（浆细胞）。抗体的关键功能是识别并杀死外来病原体（细菌或病毒），方法是与它们结合并中和其引起感染的能力。 

谁可以获得 XLA？

XLA是一种先天性疾病（出生时即存在），由BTK基因突变引起。导致XLA的突变基因编码布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），一种位于X染色体上的蛋白质。XLA是一种X连锁隐性遗传病，因此男性患者较多。XLA主要影响男性。有症状的女性极其罕见，通常仅在特殊情况下出现，例如X染色体失活偏倚或染色体异常。X连锁无丙种球蛋白血症的估计发病率约为每10万至20万活产婴儿中出现1例。.

无丙种球蛋白血症被认为是一种原发性免疫缺陷疾病。婴儿6个月大时，母体抗体逐渐消失后，便可能出现无丙种球蛋白血症。 

XLA 的原因

对于男性（只有一个X染色体），每个细胞中一个BTK基因拷贝的变异就足以导致这种疾病。对于女性（有两个X染色体），则需要两个BTK基因拷贝都发生突变才能导致这种疾病。由于女性同时拥有两个BTK基因拷贝变异的可能性较低，因此男性患X连锁隐性遗传病的几率远高于女性。X连锁遗传的一个特点是男性无法将X连锁性状遗传给其男性子女。

患者可能没有明显的XLA家族史。在大多数情况下，患者的母亲是BTK基因突变的隐性携带者。携带者女性没有临床表现，但她们有25%的概率生下患有此病的孩子。在其他情况下，患者并非从母亲那里遗传了该基因；而是BTK基因发生了新的突变。 

BTK基因突变会破坏骨髓中B细胞的正常发育。BTK在早期B细胞信号传导中起着至关重要的作用，缺少BTK，未成熟的B细胞就无法分化为产生抗体的浆细胞。.

BTK 基因产生 BTK 蛋白，这些蛋白是 B 细胞成熟过程中必不可少的组成部分，并促进前 B 细胞转化为前 B 细胞。 

在XLA中，BTK基因突变最终会阻止B细胞的发育和成熟过程。在这种罕见疾病中，患者的循环B细胞数量减少或完全缺失，导致免疫球蛋白（低丙种球蛋白血症）或缺乏 免疫球蛋白 （无丙种球蛋白血症）。 

风险因素

XLA的主要风险因素是母亲为携带者或有家族病史。性别也是一个重要因素，因为该病为X连锁遗传，男性患者居多。需要注意的是，这些风险因素并不能保证个体一定会从携带者父母那里遗传无丙种球蛋白血症。但X染色体上可能出现新的散发性突变，从而导致无丙种球蛋白血症的发生。. 

年龄

无丙种球蛋白血症的症状在婴儿6个月大时出现，此时胎盘免疫球蛋白（IgG）耗尽。在生命初期，母亲通过胎盘将免疫球蛋白转移给胎儿，从而为新生儿提供被动免疫，保护新生儿免受各种致命感染。 

6个月后，当母体免疫球蛋白（IgG）开始消耗时，儿童容易患上常见的细菌感染。在2年内，超过约50%的XLA儿童会患上严重的复发性细菌感染，例如肺炎、 支气管炎、耳部感染等 

性别

男性只有一个 X 染色体，因此，当男性从携带者母亲那里获得突变的 X 染色体时，他们患上 XLA 的几率会更高。 

只有当遗传的两个 X 染色体都发生突变时，女性才会患上无丙种球蛋白血症遗传性疾病，但这种情况很少发生。 

种族

目前尚无确切证据表明种族与无丙种球蛋白血症的发病之间存在关联。研究表明，无丙种球蛋白血症这一遗传性疾病可在世界各地发生，不受地域限制。目前，XLA 在不同种族间的患病率尚不明确。

家史

有无丙种球蛋白血症家族史的个体罹患XLA的风险更高。只有从携带者母亲处获得突变X染色体的男性，其患病风险才会更高。 

体征和症状

无丙种球蛋白血症的临床表现是易受反复感染，身体会通过抗体反应进行防御。无丙种球蛋白血症的症状因人而异，如果治疗不当，病情可能十分严重。 

常见的细菌感染包括： 

• 支气管炎
• 脑膜炎
• 咽炎
• 肺炎
• 链球菌性咽喉炎
• 耳部感染
• 疲劳和发烧
• 皮肤感染/皮疹
• 鼻窦感染（鼻窦炎）
• 血液感染（如败血症或菌血症）

其他症状可能包括反复发作的耳部或皮肤感染、慢性腹泻等胃肠道问题以及生长发育迟缓。这些细菌感染通常由多种荚膜细菌引起，包括 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌和支原体。 

6个月以下患有XLA的新生儿通常没有任何症状。由于缺乏免疫球蛋白，患有XLA的儿童患上各种常见细菌或病毒感染的风险很高。在无丙种球蛋白血症中，严重细菌感染期间最常受累的部位是： 

• 上呼吸道
• 胃肠道
• 关节
• 皮肤
• 肺

患有无丙种球蛋白血症的患者由于频繁且反复的细菌或病毒感染而表现出生长迟缓。BTK突变还会导致扁桃体、肠道派尔集合淋巴结、淋巴结、腺样体和脾脏的体积缩小。

虽然细菌感染是XLA的典型特征，但患者感染某些病毒的风险也较高，尤其是肠道病毒，例如脊髓灰质炎病毒和埃可病毒。XLA患者也可能感染由原虫引起的疾病。 贾第鞭毛虫 可能患有慢性胃肠道感染（腹泻）。如果不及时治疗，XLA 患者可能致命，并且更有可能出现危及生命的严重感染，并且存活率较低。 

病毒并发症可能包括慢性肠道病毒感染，在罕见情况下，还可能出现肝炎或皮肌炎样综合征。.

诊断

为了避免未来出现并发症，在早期阶段准确诊断XLA异常至关重要。临床上，无丙种球蛋白血症可以通过几种筛查程序进行诊断，主要依靠：

• 体格检查和患者病史。医生通常会询问患者近期感染情况以及服用的药物。他们还会检查患者的皮肤、耳朵、肺部、口腔等部位。 
• 初步实验室评估包括全血细胞计数（CBC）及分类计数和血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA 和 IgM）测定。如果免疫球蛋白水平低或几乎检测不到，则建议进行 B 淋巴细胞表型分析。流式细胞术用于评估外周血中的 B 淋巴细胞水平，XLA 患者的 B 淋巴细胞通常缺失或显著减少，而 T 细胞数量保持正常。.
• 血清特异性抗体滴度。XLA 患者通常不会因接种疫苗而产生抗体 白喉 或破伤风。  
• 通过基因检测检查X染色体上BTK基因的突变，并在实验室进行分子分析。每个家族的BTK基因突变可能不同，但同一家族成员通常具有相同的突变。 
• 既往家族病史（如果家族中已有此种疾病）。

此外，还需进行各种其他分子诊断程序来评估无丙种球蛋白血症遗传性疾病。然而，无丙种球蛋白血症诊断的任何延误都会对预后和患者的生命造成不利影响。

治疗

早期诊断无丙种球蛋白血症并采取多种治疗手段（抗生素和免疫球蛋白替代疗法）可能有助于延长预期寿命，使无丙种球蛋白血症患者过上相对正常、积极的生活。目前尚无治愈无丙种球蛋白血症遗传性疾病的疗法。目前可用的治疗方法旨在增强XLA患者的免疫系统并预防复发性感染。

选择正确的 XLA 治疗方法主要取决于各种参数，例如：

• 患者年龄
• 患者既往病史
• 目前的健康状况
• 疾病的程度
• 对特定药物的耐受性

治疗的主要目标是预防器官损伤、减轻疾病严重程度、降低发病率、治疗任何感染以及改善与健康相关的生活质量。 

细菌感染可用抗生素治疗。严重或频繁感染细菌的患者可能需要连续服用数月抗生素，以防止复发。抗生素也用于预防性治疗，以预防危及生命的感染，例如鼻窦肺部感染、败血症或肺炎。抗生素包括 阿莫西林、静脉注射头孢曲松和阿莫西林/克拉维酸盐。 

良好的卫生习惯和及时治疗感染等预防措施是重要的辅助策略。为了最大限度地降低感染风险，应避免前往人群密集场所、食用不卫生的街头食品、接种某些疫苗等。由于XLA患者的免疫反应受损，通常不建议接种减毒活疫苗（例如口服脊髓灰质炎疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、水痘疫苗和轮状病毒疫苗）。最好在接种任何疫苗前告知您的医生。由于免疫反应本身存在问题，活疫苗可能会使免疫功能低下的人生病。.

免疫球蛋白替代疗法（IRT）

免疫球蛋白替代疗法 免疫球蛋白替代疗法 (IRT) 是 XLA 的标准、终身且可挽救生命的治疗方法。IRT 不仅能增强患者的免疫系统，还能通过补充体内缺失的免疫球蛋白来提高患者的生存率和生活质量。许多情况下，建议 XLA 患者接受 IRT 治疗。这有助于补充和补充身体无法合成的免疫球蛋白。IRT 可通过静脉注射、皮下注射或肌肉注射的方式为无丙种球蛋白血症患者进行治疗。 

注射的免疫球蛋白来自健康捐献者的血浆。有些人可能只需要注射一次免疫球蛋白替代疗法（IRT）。其他人可能需要持续一年或更长时间。可能需要每隔几个月进行一次血液检查，以检查免疫球蛋白水平，直至恢复正常。 

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗程序

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗 每3至4周静脉注射一次。剂量通常根据患者体重计算。 

皮下免疫球蛋白（SCIG）治疗程序

由于IVIG不良反应或静脉注射困难，可以选择皮下免疫球蛋白疗法（SCIG）作为IVIG疗法的替代方案。免疫球蛋白（IgG）每1至2周通过皮下注射给予无丙种球蛋白血症患者。剂量也根据患者体重确定。

SCIG 疗法与 IVIG 疗法一样安全 与 IVIG 相比，其全身副作用更少，血清浓度变化也较小。XLA 患者可以按照医护人员提供的程序，在家中轻松接受此疗法。 

肌肉注射免疫球蛋白治疗程序

另一种选择 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗 肌肉注射免疫球蛋白疗法。免疫球蛋白 (IgG) 通过肌肉注射给药，用于治疗无丙种球蛋白血症患者。注射部位应为大腿上部或上臂三角肌。剂量也根据患者体重确定。 

IRT疗法的缺点

• IRT 疗法是从捐赠者库中准备的；它不能对未暴露的病原体提供免疫力。 
• IVIG和SCIG疗法 只能替代 IgG 免疫球蛋白，而不能替代其他免疫球蛋白同种型，例如 IgA 和 IgM。 
• IRT 通常非常昂贵，尤其是在医疗设施较差的地区。 
• 在 IRT 治疗期间，XLA 患者可能会出现疲劳、肿胀和红斑等局部副作用，但这些症状可以在几个小时内轻松消失。

并发症

任何早期诊断的延误都可能导致无丙种球蛋白血症的严重并发症，并缩短预期寿命。XLA 患者最常见的长期并发症是慢性肺部疾病，例如 支气管扩张. 

研究报告显示，约50%的无丙种球蛋白血症患者患有慢性肺部感染，且20岁以上的XLA患者发病率更高。XLA患者可能出现的其他并发症包括：

• 慢性肺部感染
• 慢性鼻窦感染
• 关节炎
• 湿疹

治疗感染和接受免疫球蛋白疗法可以降低这些并发症的风险。

XLA 紊乱可能会增加患结直肠癌的风险。患结直肠癌的风险 淋巴增生性疾病 患有无丙种球蛋白血症的个体患胃癌的几率也较高。 

预后

在过去的二十年里，早期无丙种球蛋白血症的诊断、治疗措施和 IRT 显著改善了 XLA 儿童的总体预后和生存率。 

由于早期诊断和定期免疫球蛋白替代疗法，许多XLA患者如今能够健康地活到成年，与几十年前相比，预期寿命显著提高。只要XLA患者在儿童时期（通常在5岁之前）得到诊断和治疗，预后通常较好。然而，反复发生的细菌或病毒感染可能会缩短无丙种球蛋白血症患者的预期寿命。那些发生多次严重感染的患者，其预后比那些感染较少的患者更差。.

无丙种球蛋白血症的预期寿命和预后可能取决于个体的免疫缺陷、其类型和严重程度。大多数死亡病例是由病毒和肺部感染引起的。然而，大多数定期注射免疫球蛋白的XLA患者能够过上正常的生活。及早发现并服用抗生素或 免疫球蛋白治疗 可以限制感染、预防并发症并提高预期寿命。

遗传咨询可以帮助准父母检查胎儿发育过程中罹患无丙种球蛋白血症的风险（产前诊断），并据此制定治疗方案。出生时进行无丙种球蛋白血症检测也有助于早期管理这种遗传性疾病，并可能提高存活率。 

后续行动

无丙种球蛋白血症是一种罕见的遗传性免疫系统疾病，需要高度的控制和管理。XLA 患者应定期接受医生随访。为评估免疫反应，应监测以下指标：

• 肺部状况（尤其是慢性肺病）
• 脑脊液（CSF）分析
• 成长与发展
• 免疫球蛋白水平

建议患者定期针对每个年龄段进行这些测试，检查体征和症状，并根据需要让医生制定相应的治疗标准（IVIG 和抗生素）。