噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种严重的疾病，若未能早期诊断、及时治疗和重症监护，可能危及生命。HLH 是一种罕见的免疫疾病，血液杀伤细胞（尤其是 T 细胞（细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞））和巨噬细胞会失控地过度活跃。HLH 的特征是炎症反应过度。过度活跃的吞噬细胞（杀伤性 T 细胞）可能会攻击其他血细胞并吞噬红细胞（噬血细胞症）。

HLH 是一种快速进展且可能致命的疾病，主要影响婴儿和年轻人，但也可能发生在老年人群中。

类型

HLH 可分为先天性或后天性。

获得性HLH

获得性HLH可发生在任何年龄段。大多数获得性HLH患者为免疫功能低下者。获得性HLH通常被称为继发性HLH，因为它通常继发于其他疾病，例如：

• 细菌、真菌或病毒感染，例如由爱泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒引起的感染
• T 细胞淋巴瘤等癌症或 前列腺腺癌
• 血液系统恶性肿瘤（即白血病）
• 自身免疫性疾病，例如攻击骨髓的疾病（即风湿病）
• 由于使用免疫抑制药物等抑制免疫系统而发生的疾病。

婴儿先天性HLH

先天性或家族性HLH是一种儿童遗传性疾病。家族性HLH通常在儿童早期发病，常伴有常见感染。新生儿会出现发烧和自然杀伤T细胞活性增强，其特征是高炎症反应，并伴有全血细胞减少症（三种血细胞——红细胞、白细胞和血小板——数量减少）。发烧的同时，还会伴有肝肿大和脾肿大。先天性HLH有多达五种亚型，涉及与调节血液吞噬细胞生成和活性相关的不同基因突变。先天性HLH也称为“原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症”。 

原因

目前，HLH 的确切病因研究仍在进行中。目前认为，HLH 是由一些尚未确定的感染后病因引起的。可能的病因是感染、恶性肿瘤或使用化疗或免疫抑制药物会攻击细胞遗传物质，尤其是在骨髓中，而骨髓是血细胞的主要生成部位。DNA 损伤会导致某些细胞（例如巨噬细胞、细胞毒性 T 细胞和自然杀伤 T 细胞）过度生成。这些吞噬细胞会产生高炎症反应，攻击体内的其他血细胞（例如红细胞、血小板、粒细胞等），从而导致全血细胞减少症（三种细胞系均受到抑制）。

白血病和HLH的区别

研究表明， 髓系白血病 和HLH疾病。白血病患者可能发展为继发性HLH。白血病也被称为白细胞癌症。在这种情况下，异常的年轻白细胞（WBC）的生成增加，这些白细胞无法正常运作。虽然HLH患者WBC（尤其是巨噬细胞和T细胞）的生成增加，但这些白细胞并非异常细胞；相反，它们是高度活跃的杀伤细胞，可以杀死有害细胞和各种病原体。由于它们的过度活跃，它们经常攻击人体自身的正常、有益的血细胞（这些细胞构成了人体免疫系统的整体活动），从而导致白血病的常见症状。

体征和症状

HLH 是一种多系统疾病，会影响骨髓、肝脏、脾脏、脑、肾脏、心脏等多个器官以及全身组织。HLH 患者可能出现的体征和症状包括：

发烧

由于白细胞的过度炎症反应，循环中 淋巴因子 例如白细胞介素和缓激肽，它们控制各种身体功能，如体温调节，导致发烧和组织中液体积聚。

血细胞减少症

过度活跃的吞噬细胞开始攻击正常功能的血细胞，导致协助抵抗感染的白细胞数量减少。通常，所有类型的血细胞都会减少，这可能会影响各种身体功能。定期进行血液检查（例如全血细胞计数等）非常重要。红细胞水平低可能导致呼吸困难，因为组织供氧减少。您可能会出现疲劳、头晕、皮肤冰冷、心律不齐以及皮肤苍白发黄等症状。如果您出现贫血症状，请告知医生。由于红细胞、白细胞和血小板的破坏，患者有贫血、呼吸困难和疲劳的风险，更重要的是，患者还有可能患上严重的细菌、真菌、病毒感染以及严重出血。

肝脾肿大

通常，血细胞的破坏发生在骨髓、肝脏、脾脏和淋巴结中。吞噬细胞可能在脾脏和肝脏中积聚，导致肝脏肿大。在严重的情况下，肝脏肿大可能会在腹部体表显现。肝脏肿大可能导致与肝功能障碍相关的问题，包括黄疸（稍后讨论）、腹痛和呕吐。

淋巴结肿大

吞噬细胞在淋巴结内聚集，导致淋巴结肿大。淋巴结肿大，您可能会感到皮肤压痛和疼痛。

黄疸

红细胞破坏会产生胆红素，即血红蛋白的分解产物。胆红素会与葡萄糖醛酸等盐类结合，使其更易溶解，从而更容易排出体外。在严重的红细胞破坏中，由于肝功能障碍，胆红素的生成会随着胆红素结合力的下降而增加。胆红素开始在血液中积聚，导致黄疸。

神经功能障碍

您可能会遇到以下神经系统症状， 脑病神经功能障碍是由于胆红素、铁蛋白、甘油三酯和其他细胞分解产物水平升高而导致的。这些物质会影响大脑的生长发育。高甘油三酯血症可导致继发于心血管问题的脑梗塞。

肾脏和心脏问题

非结合胆红素水平升高有时会导致严重的肾衰竭。它会阻塞肾小管/肾单位，从而造成损害。高甘油三酯血症可导致心血管问题，例如 动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉阻塞和心肌梗塞。

高铁蛋白血症

高铁蛋白血症是指血浆铁结合蛋白（铁蛋白）浓度升高。红细胞破坏会导致血液中游离铁含量增加。过量的铁会与铁蛋白结合，并转化为储存形式。长期铁含量升高会导致铁蛋白生成增加，从而导致高铁蛋白血症。

其他症状

还可能出现一些其他常见疾病症状，例如：

• 皮疹
• 恶心
• 头痛
• 呼吸系统疾病
• 体重减轻

值得注意的是，少数HLH病例报告了实体肿瘤。其中一些病例的肿瘤与HLH相关，常见于乳腺癌、甲状腺癌和前列腺腺癌。

诊断

HLH 的诊断非常困难，因为它的表现非常不具特异性。由于其罕见性和不特异性，诊断常常被延误。这种疾病常常被误诊，导致进一步的并发症，甚至致命。 

据研究，长期发烧、血液中铁蛋白含量高、肝功能障碍， 血细胞减少症、肝脾肿大是HLH区别于其他类型白细胞癌的主要特征。

HLH 患者还可见弥漫性血管内凝血和广泛性炎症。由于淋巴细胞过度活跃，通常不会出现脓毒症。 

血像检查是诊断HLH的一个非常有用的工具。在一些HLH患者中，血像检查可以清晰地看到过度活跃的巨噬细胞正在破坏人体自身的红细胞（噬血细胞现象），这是该疾病的一个主要特征。一些研究项目也发现了HLH患者存在高纤维蛋白原血症。

治疗

由于HLH是一种潜在的致命疾病，应尽早开始治疗。应使用紧急药物，以防止疾病扩散并帮助身体恢复其关键功能。然后确定潜在疾病的病因，并根据病因进行药物治疗。

治疗主要有两种类型：药物治疗和手术治疗。

医疗

首先，药物用于控制和减缓疾病的传播。药物控制包括多种药物。皮质类固醇（如地塞米松）用于抗炎。免疫治疗药物用于增强患者的免疫系统。如果HLH继发于某些感染，例如细菌、病毒或真菌感染，则使用相应的抗生素（例如环孢素）。静脉注射多价 免疫球蛋白 也已在一些试验中使用。

其次是毒性最强的化学疗法，例如化疗。依托泊苷是HLH患者的主要化疗药物之一。其他化疗药物包括 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松。

需要注意的是，所有这些药物目前都处于试验阶段。目前尚无特效药物可以治愈HLH。干细胞移植或骨髓移植可以治愈部分患者。 

自体干细胞移植 

干细胞疗法 在某些情况下，干细胞疗法已取得令人鼓舞的成果。干细胞疗法利用健康的干细胞来治疗或预防疾病。在这种疗法中，干细胞从健康个体中提取，并移植到患者的骨髓中。 

治疗前，需要进行一系列诊断测试，以确保患者的身体健康，并确定其是否能够承受移植过程。之后，患者将接受化疗，杀死缺陷的骨髓细胞，并为新细胞的移植提供空间。这个过程被称为“预处理”。预处理成功后，来自健康且匹配的供体的干细胞将被移植到患者的骨髓中。之后，患者将接受持续的医疗护理。

这种疗法的主要局限性之一是移植排斥反应。患者的免疫细胞可能会破坏新移植的细胞。另一个主要问题是，这种方法只能治愈家族性HLH。这种方法的疗效不及100%的TP448T，移植成功率低至40%。

需要记住的要点

以下是治疗过程中需要记住的几个要点：

• 切勿自行用药。 
• 无论何时出现任何症状，请务必咨询医生。如果您感觉腹部、颈部、腹股沟、乳房或腋窝区域有任何肿大，请立即就医。如有需要，请进行影像学检查，例如超声检查、CT扫描或核磁共振成像。 
• 药物剂量因人而异。医生可能会根据癌症的严重程度、不良反应的出现情况或患者身体对药物的反应来增加或减少剂量。
• 您必须严格遵照医生的指示。药物剂量不应超过或低于处方剂量。如果您不小心漏服了剂量，请勿加倍剂量。相反，请继续按常规服药，或在必要时咨询医生。
• 如果您感到任何不适，请立即告知医生。切勿隐瞒任何症状。请充分告知医生，以便医生做出必要的安排。 
• 由于用于治疗HLH的药物通常为化疗药物，因此一旦开始治疗，您可能会出现急性或延迟性恶心呕吐。如果医生给您开了药，请咨询医生的副作用，并获取相关指南，以避免将来出现任何紧急情况。症状通常会在开始化疗后几小时或几天内消失。如果没有消失，请联系您的医生。注意饮食习惯。每天少量进食四到六次，不要一次吃太多。保持适当的体液平衡，并全天补充水分。

存活率

不幸的是，HLH 的存活率非常低。许多得到充分治疗的病例也可能出现高死亡率。这是由多种因素造成的（例如，漏诊或延误诊断、疾病快速且渐进性扩散、缺乏有效的药物、移植成功率低等）。如果不进行治疗，患者可能在数周或 1 天内死亡。 – 2个月。即使接受治疗和重症监护，一小部分患者（20% – 25% 的预期寿命为 5 年。

目前，已设计出一种新的治疗HLH的药物方案，名为“HLH-94”方案。该方案由依托泊苷和地塞米松组成。在一些临床试验中，该方案的总生存率已达到55%。

继发性HLH患者的预后各不相同。继发于自身免疫性疾病的HLH患者的生存率高于继发于T细胞淋巴瘤等肿瘤的HLH患者。

正在进行的研究

目前的研究重点是确定HLH的确切病因。目前正在试验不同的药物方案，以寻找特异性的治疗方法。利用干细胞疗法、基因工程和生物技术治疗此类疾病是一个活跃的研究领域。