Введение в хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — это злокачественная опухоль крови и костного мозга, которая, как правило, развивается постепенно. ХЛЛ — один из самых распространённых видов рака у взрослых. Он обычно развивается у людей старшего возраста и редко встречается у детей.

Костный мозг — это губчатая ткань, присутствующая в костях и содержащая стволовые клетки, которые производят клетки крови. Стволовая клетка может развиться в миелоидную или лимфоидную стволовую клетку. 

Миелоидная стволовая клетка может дать начало следующим трем различным типам клеток крови.

• Красные кровяные клетки (эритроциты), которые транспортируют кислород и питательные вещества в организм. 
• Белые кровяные клетки (лимфоциты), которые формируют иммунную систему организма.
• Тромбоциты (тромбоциты), которые отвечают за образование тромбов и остановку кровотечения.

Лимфоидная стволовая клетка созревает в любой из трех типов лимфоцитов (белых кровяных клеток):

• В-лимфоциты, которые отвечают за выработку антител
• Т-лимфоциты которые помогают В-лимфоцитам вырабатывать антитела
• Естественные клетки-киллеры (NKC), которые борются с раковыми клетками и вирусами

При ХЛЛ многие лимфоциты превращаются в аномальные клетки, называемые лейкемическими, которые не способны эффективно бороться с инфекцией. По мере увеличения числа лейкемических клеток количество нормальных клеток крови снижается. [1].

Причины и факторы риска ХЛЛ

В Соединённых Штатах ежегодно регистрируется более 20 000 новых случаев ХЛЛ. ХЛЛ — один из самых распространённых типов лейкоза у взрослых. На его долю приходится примерно каждый четвёртый новый случай лейкоза. Чаще всего заболевание встречается после 60 лет и крайне редко до 40 лет. 

Причина возникновения ХЛЛ до сих пор неизвестна. Не существует тесной взаимосвязи между радиацией, инфекциями, диетой и ХЛЛ. 

Факторы риска развития ХЛЛ: 

• Возраст: ХЛЛ чаще встречается у пожилых людей. 
• Раса: Белые люди подвержены большему риску, чем другие. 
• Семейный анамнез: Семейный анамнез ХЛЛ может повышать риск. 
• Химическое воздействие: Некоторые химические вещества увеличивают риск возникновения ХЛЛ (например, гербициды, инсектициды).

Симптомы ХЛЛ

Первоначально ХЛЛ протекает бессимптомно, но симптомы начинают проявляться по мере прогрессирования заболевания. Ниже перечислены наиболее распространённые симптомы, которые могут наблюдаться у пациентов с ХЛЛ: 

• Увеличенные лимфатические узлы
• Частые инфекции
• Необъяснимая потеря веса
• Слабость/чувство усталости
• Боль в теле
• Ночные поты 
• Анемия
• Высокая температура

Диагноз

Если у пациента есть какие-либо из перечисленных выше симптомов, важно пройти обследование на ХЛЛ. Это может включать анализы крови, рентгенографию и сканирование, которые помогут поставить точный диагноз. 

Вот несколько тестов, которые вам, возможно, придется пройти:

• Анализы крови для определения количества и формы различных клеток крови. 
• Рентгеновские снимки и сканирования для оценки увеличенных лимфатических узлов и селезенки. 
• Биопсия костного мозга для определения наличия клеток ХЛЛ.  
• Биопсия лимфатического узла для определения наличия в нем раковых клеток.
• Тесты на мутации для оценки генетической мутации путем взятия образцов костного мозга.

Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с ХЛЛ

Продолжительность жизни варьируется от пациента к пациенту и зависит от времени постановки диагноза. Некоторые пациенты умирают через 2–3 года после постановки диагноза из-за осложнений. Другие могут прожить от 5 до 10 лет с момента постановки диагноза при правильном лечении. 

• Около 80% пациентов в возрасте 15–64 лет выживают в течение 5 лет и более после постановки диагноза. 
• Около 60% пациентов в возрасте 65 лет и старше выживают в течение 5 лет и более после постановки диагноза. 

Как правило, 70% мужчин и 75% женщин, страдающих ХЛЛ, выживают в течение 5 лет и более после постановки диагноза. [4].

Варианты лечения ХЛЛ

Хронический лимфолейкоз [2] ХЛЛ излечим, но процент выздоровления очень низок. Пациент с ХЛЛ может жить годами, но крайне редко ему удаётся полностью выздороветь и избавиться от любого типа лимфомы или лейкемии. 

Лечение ХЛЛ зависит от многих факторов, таких как стадия, на которой был поставлен диагноз, наличие симптомов и их тяжесть, общее состояние здоровья и возраст. 

Если у пациента нет никаких признаков или симптомов, лечение не требуется, поскольку исследования показали, что лечение на этой стадии не увеличивает продолжительность жизни и вызывает множество побочных эффектов. 

Если ваш врач предполагает, что ваш ХЛЛ требует лечения, у вас могут быть следующие варианты: [5]:

Бдительное ожидание

Выжидательная тактика подразумевает тщательное наблюдение за состоянием пациента без назначения каких-либо лекарственных препаратов. Эта терапия применяется у бессимптомных пациентов на ранней стадии ХЛЛ. Это также называется наблюдением.

Химиотерапия

Химиотерапия — это лекарственная терапия, убивающая быстрорастущие клетки, в том числе раковые. Химиотерапию можно вводить внутривенно или принимать в форме таблеток. Cyclophosphamide — алкилирующий препарат, используемый для лечения лейкемии и других видов рака. Cyclophosphamide связывается с ДНК и останавливает синтез белков, тем самым блокируя аномальный рост клеток, что приводит к их гибели. Cyclophosphamide обычно используется в сочетании с ритуксимабом. В зависимости от вашей ситуации врач может назначить один химиотерапевтический препарат или комбинацию препаратов.

 Лекарственные препараты, используемые для лечения ХЛЛ, могут вызывать некоторые серьезные побочные эффекты, в том числе:

• Постоянная усталость
• Чувствую себя слабым и больным
• Повышенный и частый риск инфекций
• Частые синяки или кровотечения
• Анемия – одышка, слабость и бледность кожи
• Выпадение или истончение волос
• Аритмия

Лучевая терапия

Лучевая терапия — один из методов лечения рака, при котором используется высокоэнергетическое рентгеновское излучение или другие виды излучения для уничтожения раковых клеток или предотвращения их роста. Внешняя лучевая терапия использует аппарат, расположенный вне тела, для облучения области тела, поражённой ХЛЛ, например, группы лимфатических узлов или селезёнки. Этот метод лечения может применяться для уменьшения боли, связанной с увеличением селезёнки или лимфатических узлов. 

Целевая лекарственная терапия

Целенаправленная лекарственная терапия направлена непосредственно на конкретные нарушения, имеющиеся в организме. Контролируя эти нарушения, целенаправленная лекарственная терапия уничтожает клетки ХЛЛ. Такая терапия обычно имеет менее выраженные побочные эффекты. Ниже представлены различные методы целевой лекарственной терапии, используемые для лечения ХЛЛ. Большинство препаратов этой группы воздействуют на Рецепторы белка CD20 раковых клеток. 

• Терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК): Этот метод лечения ингибирует фермент тирозинкиназу, ответственный за превращение стволовых клеток в раковые клетки ХЛЛ. Ибрутиниб, акалабрутиниб, иделалисиб и дувелисиб — это препараты группы ИТК, применяемые для лечения различных типов ХЛЛ.
•  Терапия ингибитором BCL2: Эти препараты блокируют белок B-клеточной лимфомы 2 (BCL2), присутствующий на клетках ХЛЛ. Венетоклакс, первый препарат, разработанный и одобренный FDA в 2016 году, представляет собой разновидность терапии BCL2, применяемую для лечения различных типов ХЛЛ. [6].
• Моноклональные антитела: Моноклональные антитела – это белки иммунной системы, разработанные в лабораторных условиях для лечения многих заболеваний, включая ХЛЛ. При ХЛЛ эти препараты связываются со специфическими рецепторами на клетках ХЛЛ и блокируют их рост. Эти препараты впоследствии убивают клетки ХЛЛ. Различные препараты используются в комбинации для лечения ХЛЛ на разных стадиях. Антитела убивают раковые клетки, блокируют их рост или предотвращают их распространение. Эти препараты обычно вводятся внутривенно. Различные моноклональные антитела, используемые для лечения ХЛЛ, – это ибрутиниб, ритуксимаб, Rituxanи венетоклакс. Ритуксимаб — одно из наиболее часто назначаемых моноклональных антител для лечения ХЛЛ. Ритуксимаб обладает лучшим профилем эффективности и безопасности по сравнению с другими препаратами и чаще всего применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Практически все моноклональные антитела атакуют рецепторы CD20 раковых клеток. 

Трансплантация костного мозга

При трансплантации костного мозга (трансплантации стволовых клеток) аномальный и раковый костный мозг пациента заменяется здоровым и нормальным костным мозгом донора. Таким образом, организм пациента начинает вырабатывать здоровые клетки крови. Однако этот метод очень дорогой и не обеспечивает эффективных и удовлетворительных результатов. 

Иммунотерапия

Иммунотерапия — новейший и наиболее эффективный метод лечения, использующий иммунную систему пациента для уничтожения раковых клеток. Иммунотерапия помогает организму бороться с клетками ХЛЛ и поддерживает естественную защиту организма. [7]. 

Терапия внутривенными иммуноглобулинами для лечения ХЛЛ

У большинства пациентов с ХЛЛ не вырабатывается достаточное количество антитела (иммуноглобулины, или IgG) для борьбы с инфекцией. Это приводит к частым инфекциям лёгких и придаточных пазух носа. В зависимости от признаков, симптомов и их тяжести пациенту может быть назначена внутривенная иммуноглобулиновая терапия. 

Начало лечение внутривенным иммуноглобулином Отличается от пациента к пациенту и от врача к врачу. Некоторые онкологические центры, онкология Больницы и онкологи ждут, когда уровень IgG опустится ниже определённого уровня. Другие врачи начинают внутривенное иммуноглобулиновое лечение как при низком уровне IgG в организме, так и без него, чтобы предотвратить дальнейшие негативные последствия ХЛЛ. В большинстве случаев внутривенное иммуноглобулиновое лечение проводится один раз в месяц на начальном этапе. Доза может быть скорректирована в дальнейшем в соответствии с потребностями пациента. 

Исследования доказали высокую эффективность внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) в профилактике инфекций у пациентов с ХЛЛ. Метаанализ, проведённый в 2009 году, показал, что, хотя и не удалось продемонстрировать преимущества в плане выживаемости, терапия ВВИГ привела к значительному снижению частоты развития тяжёлых инфекций и значительному снижению числа клинически документированных инфекций.

Другое перекрестное исследование показало, что терапия внутривенными иммуноглобулинами в низких дозах была столь же эффективна, как и терапия в высоких дозах. ВВИГ терапия.  

Наиболее эффективные планы лечения ХЛЛ

Протоколы лечения могут меняться в зависимости от стадии и тяжести рака, а также общего состояния здоровья пациента. Варианты лечения для пациентов с высоким риском отличаются от остальных. 

Вот некоторые возможные планы лечения:

• Трансплантация стволовых клеток. Это возможно, если физическое здоровье и физическая подготовка пациента это позволяют. 
• Алемтузумаб, моноклональное антитело. Монотерапия этим препаратом оказалась весьма эффективной у более чем 60% пациентов с ХЛЛ. Его эффективность доказана многочисленными исследованиями. 
• Ибрутиниб (Imbruvica)Этот препарат можно использовать в качестве монотерапии или в сочетании с ритуксимабом (Rituxan), что может быть лучшим выбором для лечения лимфомы. 
•  Венетоклакс (Венклекста). Венетоклакс может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом (моноклональным антителом), в зависимости от состояния пациента и стадии рака. Венетоклакс также применяется в комбинации с ритуксимабом. 

Химиотерапия сопровождается множеством осложнений, которые необходимо лечить с помощью подходящего противоопухолевого препарата. В зависимости от тяжести осложнений у пациента используются и другие препараты.

Рисунок 2:

Блок-схема стратегии лечения ХЛЛ. *В США пациенты моложе 65 лет с хорошим общим состоянием здоровья считаются подходящими. BR = бендамустин и ритуксимаб. FCR = флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. IGHV = вариабельный ген тяжёлой цепи иммуноглобулина.