Bệnh thiếu hụt globulin miễn dịch liên kết với nhiễm sắc thể X (XLA)

Bệnh không có globulin miễn dịch là gì?

Agammaglobulinemia thường được gọi là X-Linked Agammaglobulinemia (XLA), Bruton's Agammaglobulinemia hoặc congenital Agammaglobulinemia. Đây là một rối loạn do cơ thể không có khả năng sản xuất tế bào B hoặc immunoglobulin (kháng thể) mà tế bào B tạo ra. Khi mức tế bào B hoặc immunoglobulin thấp hơn mức bình thường, nó có thể gây ra các bệnh nhiễm trùng tái phát (như cúm, viêm họng liên cầu khuẩn, v.v.), dị ứng, hen suyễn và hệ thống miễn dịch suy yếu. Đặc điểm lâm sàng phổ biến nhất được nhận biết của agammaglobulinemia là nhiễm trùng tái phát.

Globulin miễn dịch là thành phần chính của phản ứng miễn dịch và có thể nhận diện kháng nguyên (chất lạ) để kích hoạt phản ứng miễn dịch và loại bỏ nhiễm trùng. Tế bào B là tế bào miễn dịch chuyên biệt trưởng thành thành tế bào sản xuất kháng thể (tế bào plasma) trong quá trình tấn công gây bệnh. Chức năng chính của kháng thể là nhận diện và tiêu diệt các tác nhân gây bệnh lạ (vi khuẩn hoặc vi-rút) bằng cách liên kết với chúng và vô hiệu hóa khả năng gây nhiễm trùng của chúng. 

Ai có thể nhận được XLA?

XLA là một tình trạng bẩm sinh (lúc mới sinh) do kết quả của một gen đột biến gây ra. Gen đột biến chịu trách nhiệm cho XLA mã hóa cho protein Bruton tyrosine kinase, hoặc Gen BTK, nằm trên nhiễm sắc thể X. XLA là bệnh lặn liên kết với nhiễm sắc thể X, khiến nó trở thành tình trạng phổ biến ở nam giới. Bệnh này có nhiều khả năng xảy ra ở nam giới (tỷ lệ 85%) so với nữ giới (tỷ lệ 15%). Tần suất chung của bệnh thiếu gammaglobulin liên kết X là 1 trên 100.000 trẻ sơ sinh nam và 1 trên 200.000 trẻ sinh sống. 

Bệnh thiếu hụt globulin miễn dịch được coi là bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát. Bệnh có thể biểu hiện ở trẻ sơ sinh ngay sau khi kháng thể của mẹ mất đi ở độ tuổi 6 tháng. 

Nguyên nhân gây ra XLA

Ở nam giới (chỉ có một nhiễm sắc thể X), một bản sao bị biến đổi của gen BTK trong mỗi tế bào là đủ để gây ra tình trạng này. Ở nữ giới (có hai nhiễm sắc thể X), đột biến phải xảy ra ở cả hai bản sao của gen BTK để gây ra rối loạn. Vì khả năng nữ giới có hai bản sao bị biến đổi của gen này là thấp, nam giới bị ảnh hưởng bởi các rối loạn lặn liên kết với X thường xuyên hơn nhiều so với nữ giới. Một đặc điểm của di truyền liên kết với X là nam giới không thể truyền các đặc điểm liên kết với X cho con trai của họ.

Những cá nhân bị ảnh hưởng có thể không có tiền sử gia đình rõ ràng về XLA. Trong hầu hết các trường hợp này, mẹ của người bị ảnh hưởng là người mang gen BTK bị biến đổi. Những phụ nữ mang gen không có biểu hiện lâm sàng, nhưng họ có 25% khả năng sinh ra một đứa trẻ mắc bệnh này. Trong những trường hợp khác, cá nhân bị ảnh hưởng sẽ không thừa hưởng gen từ mẹ của họ; thay vào đó, họ sẽ có một đột biến mới trong gen BTK. 

Agammaglobulinemia chủ yếu là do đột biến ở gen chịu trách nhiệm phát triển tế bào B. Thông thường, tế bào B là thành phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch được biệt hóa thành dạng trưởng thành hoàn toàn gọi là tế bào plasma. Tế bào plasma sản xuất immunoglobulin (kháng thể) chống lại các tác nhân gây bệnh. 

Cơ chế phát triển, trưởng thành và quá trình tăng sinh của tế bào B được điều chỉnh bởi các gen chuyên biệt cao trong tủy xương. Một trong những gen quan trọng nhất là gen BTK, được gọi là tyrosine kinase Bruton. 

Gen BTK sản xuất ra protein BTK, là thành phần thiết yếu trong quá trình trưởng thành của tế bào B và thúc đẩy quá trình chuyển đổi tế bào tiền B thành tế bào tiền B. 

Trong XLA, đột biến ở gen BTK cuối cùng sẽ ngăn chặn quá trình phát triển và trưởng thành của tế bào B. Trong rối loạn hiếm gặp này, mọi người có ít hoặc không có tế bào B tuần hoàn, dẫn đến ít globulin miễn dịch hơn (hạ gammaglobulin máu) hoặc thiếu globulin miễn dịch (bệnh thiếu gammaglobulin máu) trong cơ thể. 

Các yếu tố rủi ro

Một số yếu tố rủi ro khiến mọi người dễ mắc XLA hơn là giới tính, tuổi tác, chủng tộc và tiền sử gia đình (mẹ hoặc cha là người mang gen XLA). Cần lưu ý rằng các yếu tố rủi ro không đảm bảo rằng một cá nhân sẽ luôn mắc chứng rối loạn agammaglobulinemia từ cha mẹ mang gen. Nhưng có khả năng đột biến lẻ tẻ mới có thể xảy ra trên nhiễm sắc thể X, do đó dẫn đến khởi phát chứng agammaglobulinemia. 

Tuổi

Các triệu chứng của bệnh agammaglobulinemia xuất hiện ở độ tuổi 6 tháng khi các globulin miễn dịch nhau thai (IgG) cạn kiệt. Ở giai đoạn đầu của cuộc sống, người mẹ cung cấp khả năng miễn dịch thụ động cho thai nhi bằng cách truyền các globulin miễn dịch qua nhau thai và bảo vệ trẻ sơ sinh khỏi nhiều bệnh nhiễm trùng gây tử vong. 

Sau 6 tháng, khi immunoglobulin (IgG) của mẹ bắt đầu cạn kiệt, trẻ em dễ bị nhiễm trùng do vi khuẩn thông thường. Trong vòng 2 năm, hơn khoảng 50% trẻ em mắc XLA bị nhiễm trùng do vi khuẩn nghiêm trọng, tái phát như viêm phổi, viêm phế quản, nhiễm trùng tai, v.v. 

Giới tính

Đàn ông chỉ có một nhiễm sắc thể X, do đó, nguy cơ mắc XLA trở nên cao hơn ở nam giới khi họ nhận nhiễm sắc thể X đột biến từ người mẹ mang gen bệnh. 

Rối loạn di truyền bệnh thiếu gammaglobulin máu chỉ có thể xảy ra ở phụ nữ nếu cả hai nhiễm sắc thể X được di truyền đều bị đột biến, điều này rất hiếm khi xảy ra. 

Loài

Không có mối liên hệ chính xác nào được tìm thấy giữa chủng tộc và sự khởi phát của bệnh agammaglobulinemia. Các nghiên cứu đã kết luận rằng rối loạn di truyền agammaglobulinemia có thể xảy ra trên toàn thế giới mà không có bất kỳ giới hạn địa lý nào. Tỷ lệ mắc bệnh XLA ở một chủng tộc này so với chủng tộc khác hiện vẫn chưa được xác định.

Lịch sử gia đình

Những người có tiền sử gia đình mắc bệnh agammaglobulinemia có nguy cơ mắc bệnh XLA cao hơn. Nguy cơ này chỉ cao hơn ở những nam giới nhận nhiễm sắc thể X đột biến từ mẹ mang gen bệnh. 

Dấu hiệu và triệu chứng

Biểu hiện lâm sàng của bệnh agammaglobulinemia là khuynh hướng dễ bị nhiễm trùng tái phát, cơ thể bảo vệ bằng phản ứng kháng thể. Các triệu chứng của bệnh agammaglobulinemia có thể khác nhau ở mỗi bệnh nhân và có thể nghiêm trọng nếu không được điều trị đúng cách. 

Các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn thường gặp bao gồm: 

• Chàm
• Viêm phế quản
• Viêm màng não
• Viêm họng
• Viêm phổi
• Viêm họng liên cầu khuẩn
• Nhiễm trùng tai
• Mệt mỏi và sốt
• Nhiễm trùng da/phát ban
• Nhiễm trùng xoang (viêm xoang)
• Nhiễm trùng máu (như nhiễm trùng huyết hoặc nhiễm khuẩn huyết)

Các triệu chứng khác có thể bao gồm nhiễm trùng tai hoặc da, các vấn đề về đường tiêu hóa, dị ứng, hen suyễn và tiêu chảy. Các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn này thường do nhiều loại vi khuẩn có vỏ bọc gây ra bao gồm Tụ cầu vàng, E.coli, Streptococcus pneumonia và Mycoplasma. 

Trẻ sơ sinh dưới 6 tháng tuổi mắc XLA thường không biểu hiện bất kỳ triệu chứng nào. Nếu không có immunoglobulin, trẻ em mắc XLA có nguy cơ cao mắc nhiều bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc vi-rút thông thường. Trong bệnh agammaglobulinemia, các vị trí phổ biến nhất bị ảnh hưởng nặng nề trong quá trình nhiễm trùng do vi khuẩn nghiêm trọng là: 

• Đường hô hấp trên
• Đường tiêu hóa
• Khớp nối
• Da
• Phổi

Những người mắc bệnh agammaglobulinemia có biểu hiện chậm phát triển do nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc vi-rút thường xuyên và lặp đi lặp lại. Đột biến BTK cũng dẫn đến giảm kích thước ở amidan, mảng Peyer ruột, hạch bạch huyết, VA và lách.

Trẻ em mắc XLA thường bị một số bệnh nhiễm trùng do virus gây ra bởi virus bại liệt, echovirus và họ enterovirus. Bệnh nhân XLA bị nhiễm trùng do động vật nguyên sinh gây ra Giardia có thể bị nhiễm trùng đường tiêu hóa mãn tính (tiêu chảy). XLA có thể gây tử vong nếu không được điều trị và có khả năng cao là một cá nhân mắc XLA có thể bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng nghiêm trọng và tỷ lệ sống sót thấp. 

Các bệnh nhiễm trùng do vi-rút phổ biến bao gồm: 

• Bệnh bại liệt
• Viêm gan
• Các triệu chứng giống như viêm da cơ (như khó nuốt, yếu cơ và da đỏ)

Chẩn đoán

Điều quan trọng là phải chẩn đoán chính xác rối loạn XLA ở giai đoạn đầu để khắc phục các biến chứng trong tương lai. Trên lâm sàng, bệnh agammaglobulinemia có thể được chẩn đoán thông qua một số thủ thuật sàng lọc chủ yếu dựa vào:

• Khám sức khỏe và tiền sử bệnh của bệnh nhân. Bác sĩ thường hỏi bệnh nhân về các bệnh nhiễm trùng mà họ gặp phải gần đây và các loại thuốc họ đã dùng. Họ cũng khám sức khỏe da, tai, phổi, khoang miệng, v.v. của bệnh nhân. 
• Công thức máu toàn phần (CBC) với chẩn đoán phân biệt và định lượng gamma globulin huyết thanh để kiểm tra mức độ immunoglobulin (IgG, IgA, IgM) trong huyết thanh. Nếu mức độ immunoglobulin thấp hoặc gần như không có, thì nên tiến hành thủ thuật phân tích kiểu hình tế bào lympho B. Thủ thuật phân tích kiểu hình tế bào lympho được sử dụng để kiểm tra mức độ tế bào B trưởng thành và tế bào T bình thường trong máu ngoại vi thông qua phép đo lưu lượng tế bào. 
• Nồng độ kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh chống lại việc tiêm chủng. Bệnh nhân mắc XLA thường không sản xuất kháng thể để đáp ứng với việc tiêm chủng chống lại bệnh bạch hầu hoặc uốn ván.  
• Xét nghiệm di truyền để kiểm tra đột biến gen BTK trên nhiễm sắc thể X và tiến hành phân tích phân tử trong phòng thí nghiệm. Các đột biến khác nhau có thể tồn tại trong gen BTK của mỗi gia đình, nhưng các thành viên trong cùng một gia đình thường có cùng đột biến. 
• Tiền sử gia đình (nếu rối loạn này đã có trong gia đình họ).

Hơn nữa, nhiều thủ thuật chẩn đoán phân tử khác được thực hiện để đánh giá rối loạn di truyền agammaglobulinemia. Tuy nhiên, bất kỳ sự chậm trễ nào trong chẩn đoán agammaglobulinemia đều có hại cho tiên lượng và cuộc sống của bệnh nhân.

Sự đối đãi

Chẩn đoán sớm bệnh agammaglobulinemia và một số liệu pháp điều trị (kháng sinh và liệu pháp thay thế immunoglobulin) có thể giúp kéo dài tuổi thọ và cho phép bệnh nhân agammaglobulinemia sống một cuộc sống tương đối bình thường và năng động. Không có liệu pháp chữa khỏi bệnh rối loạn di truyền agammaglobulinemia. Mục tiêu của liệu pháp điều trị hiện có là tăng cường hệ thống miễn dịch của một cá nhân mắc XLA và ngăn ngừa nhiễm trùng tái phát.

Việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh XLA chủ yếu phụ thuộc vào nhiều thông số như:

• Tuổi của bệnh nhân
• Tiền sử bệnh án của bệnh nhân
• Tình trạng sức khỏe hiện tại
• Mức độ của bệnh
• Sự dung nạp đối với một loại thuốc cụ thể

Mục tiêu chính của việc điều trị là ngăn ngừa tổn thương cơ quan, giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh, giảm tỷ lệ mắc bệnh, điều trị mọi bệnh nhiễm trùng và cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe. 

Nhiễm trùng do vi khuẩn được điều trị bằng thuốc kháng sinh. Những người bị nhiễm trùng do vi khuẩn nặng hoặc thường xuyên có thể cần dùng thuốc kháng sinh trong nhiều tháng để ngăn ngừa tái phát. Thuốc kháng sinh cũng được kê đơn để phòng ngừa các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng như nhiễm trùng xoang phổi, nhiễm trùng huyết hoặc viêm phổi. Thuốc kháng sinh bao gồm amoxicilin, ceftriaxone tiêm tĩnh mạch và amoxicillin/clavulanate. 

Mục tiêu đầu tiên và quan trọng nhất là bảo vệ bệnh nhân khỏi bị nhiễm trùng do vi khuẩn bằng cách duy trì vệ sinh tốt (rửa tay thường xuyên) và uống nước đã qua xử lý. Để giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng, điều quan trọng là tránh đám đông, thức ăn đường phố không hợp vệ sinh, một số loại vắc-xin, v.v. Để tránh nhiễm trùng không cần thiết và các biến chứng nghiêm trọng, khuyến cáo bệnh nhân mắc XLA không nên tiêm vắc-xin sống giảm độc lực phòng bại liệt, rubella (MMR), sởi, quai bị, vi-rút rota, thủy đậu, v.v. Tốt nhất là bạn nên thông báo cho bác sĩ trước khi tiêm bất kỳ loại vắc-xin nào. Vắc-xin sống có thể khiến người bị suy giảm miễn dịch bị ốm do các vấn đề tiềm ẩn về phản ứng miễn dịch của họ.

Liệu pháp thay thế immunoglobulin (IRT)

Liệu pháp thay thế immunoglobulin (IRT) là phương pháp điều trị tiêu chuẩn, suốt đời và cứu sống bệnh nhân XLA. IRT không chỉ tăng cường hệ thống miễn dịch của bệnh nhân mà còn cải thiện tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bằng cách cung cấp các globulin miễn dịch bị thiếu trong cơ thể. Phương pháp này được khuyến nghị cho bệnh nhân XLA trong nhiều trường hợp. Điều này sẽ giúp thay thế và bổ sung những gì cơ thể không tạo ra. IRT có thể được dùng cho bệnh nhân bị agammaglobulinemia theo đường tĩnh mạch (qua tĩnh mạch), dưới da (dưới da) hoặc tiêm bắp (vào cơ). 

Globulin miễn dịch tiêm có nguồn gốc từ huyết tương của người hiến tặng khỏe mạnh. Một số người chỉ cần tiêm một mũi IRT. Những người khác có thể cần phải duy trì phương pháp điều trị này trong một năm hoặc lâu hơn. Có thể cần xét nghiệm máu vài tháng một lần để kiểm tra mức độ cho đến khi chúng trở lại bình thường. 

Quy trình điều trị bằng immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG)

Liệu pháp immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG) được tiêm vào tĩnh mạch mỗi 3 đến 4 tuần. Liều lượng thường được tính dựa trên cân nặng của bệnh nhân. 

Quy trình điều trị bằng immunoglobulin dưới da (SCIG)

Một phương án thay thế cho liệu pháp IVIG, liệu pháp immunoglobulin dưới da (SCIG), có thể được lựa chọn như một phương án do phản ứng phụ của IVIG hoặc khó khăn trong việc tiếp cận IV. Immunoglobulin (IgG) được tiêm dưới da cho bệnh nhân bị agammaglobulinemia cứ sau 1 đến 2 tuần. Liều lượng cũng được tính dựa trên cân nặng của bệnh nhân.

Liệu pháp SCIG cũng an toàn như liệu pháp IVIG và có ít tác dụng phụ toàn thân hơn và chỉ có những thay đổi nhỏ về nồng độ huyết thanh so với IVIG. Bệnh nhân XLA có thể dễ dàng thực hiện liệu pháp này tại nhà bằng cách làm theo các quy trình do nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ cung cấp. 

Quy trình điều trị bằng immunoglobulin tiêm bắp

Một giải pháp thay thế khác Liệu pháp IVIG là liệu pháp immunoglobulin tiêm bắp. Immunoglobulin (IgG) được tiêm vào cơ của bệnh nhân bị agammaglobulinemia. Nên tiêm vào cơ đùi trên hoặc cơ delta của cánh tay trên. Liều lượng cũng được tính dựa trên cân nặng của bệnh nhân. 

Nhược điểm của liệu pháp IRT

• Liệu pháp IRT được chuẩn bị từ nguồn hiến tặng; nó không cung cấp khả năng miễn dịch với các tác nhân gây bệnh chưa được tiếp xúc. 
• Liệu pháp IVIG và SCIG chỉ thay thế các immunoglobulin IgG, không thay thế các loại immunoglobulin khác như IgA và IgM. 
• IRT thường rất tốn kém, đặc biệt là ở những khu vực có cơ sở y tế kém. 
• Trong quá trình điều trị IRT, bệnh nhân XLA có thể gặp các tác dụng phụ tại chỗ như mệt mỏi, sưng tấy và ban đỏ, nhưng các triệu chứng có thể dễ dàng biến mất trong vòng vài giờ.

Biến chứng

Bất kỳ sự chậm trễ nào trong chẩn đoán sớm thường dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng trong tình trạng agammaglobulinemia và giảm tuổi thọ. Các biến chứng phổ biến nhất và lâu dài mà một cá nhân mắc XLA gặp phải là các bệnh phổi mãn tính như giãn phế quản. 

Các nghiên cứu báo cáo khoảng 50% bệnh nhân agammaglobulinemia bị nhiễm trùng phổi mãn tính và tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở bệnh nhân XLA trên 20 tuổi. Các biến chứng khác mà bệnh nhân XLA gặp phải có thể bao gồm:

• Nhiễm trùng phổi mãn tính
• Nhiễm trùng xoang mãn tính
• Viêm khớp
• Chàm

Việc điều trị nhiễm trùng và sử dụng liệu pháp immunoglobulin có thể làm giảm nguy cơ gặp phải những biến chứng này.

Rối loạn XLA có thể làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng. Nguy cơ phát triển rối loạn tăng sinh lympho và tỷ lệ ung thư dạ dày cũng cao hơn ở những người mắc chứng mất gammaglobulin máu. 

Tiên lượng

Trong hai thập kỷ qua, việc chẩn đoán sớm bệnh agammaglobulinemia, các biện pháp điều trị và IRT đã cải thiện đáng kể tiên lượng chung và tỷ lệ sống sót ở trẻ em mắc XLA. 

Bệnh nhân XLA có vẻ như có tiến triển tốt hơn và sống sót đến cuối độ tuổi 40 do được chẩn đoán sớm và điều trị thường xuyên so với những người trì hoãn điều trị bệnh agammaglobulinemia. Tỷ lệ tiên lượng thường tốt hơn miễn là bệnh nhân XLA được chẩn đoán và điều trị trong thời thơ ấu (thường là trước 5 tuổi). Tuy nhiên, tuổi thọ của bệnh nhân mắc bệnh agammaglobulinemia có thể giảm do nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc vi-rút tái phát. Những người mắc nhiều bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng sẽ có triển vọng xấu hơn những người không mắc nhiều bệnh nhiễm trùng.

Tuổi thọ và tiên lượng của bệnh agammaglobulinemia có thể phụ thuộc vào tình trạng suy giảm miễn dịch của từng cá nhân, loại bệnh và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Phần lớn các trường hợp tử vong là do nhiễm trùng do virus và phổi. Tuy nhiên, hầu hết những người mắc bệnh XLA được tiêm immunoglobulin thường xuyên sẽ có thể sống cuộc sống hàng ngày. Phát hiện sớm tình trạng này và dùng thuốc kháng sinh hoặc điều trị immunoglobulin có thể hạn chế nhiễm trùng, ngăn ngừa biến chứng và cải thiện tuổi thọ.

Tư vấn di truyền có thể hỗ trợ cha mẹ tương lai kiểm tra nguy cơ mắc bệnh agammaglobulinemia ở thai nhi đang phát triển (chẩn đoán trước sinh) và lập kế hoạch điều trị phù hợp. Xét nghiệm rối loạn agammaglobulinemia khi sinh cũng có thể giúp kiểm soát rối loạn di truyền này ở giai đoạn đầu và có thể tăng tỷ lệ sống sót. 

Theo dõi

Agammaglobulinemia là một rối loạn di truyền hiếm gặp của hệ thống miễn dịch và đòi hỏi mức độ kiểm soát và quản lý cao. Bệnh nhân mắc XLA nên thường xuyên được bác sĩ theo dõi. Cần theo dõi những điều sau đây để đánh giá phản ứng miễn dịch:

• Tình trạng phổi (đặc biệt đối với bệnh phổi mãn tính)
• Phân tích dịch não tủy (CSF)
• Tăng trưởng và phát triển
• Mức độ immunoglobulin

Bệnh nhân được khuyến cáo nên thực hiện các xét nghiệm này định kỳ theo từng nhóm tuổi, kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng và yêu cầu bác sĩ đưa ra tiêu chuẩn điều trị tương ứng (IVIG và kháng sinh) khi cần thiết.