Tăng sinh lympho bào thực bào máu (HLH)

Hội chứng Lymphohistiocytosis (HLH) là một bệnh lý nghiêm trọng, có thể đe dọa tính mạng nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và chăm sóc tích cực. Đây là một rối loạn miễn dịch hiếm gặp, với sự hoạt động quá mức không kiểm soát của các tế bào sát thủ máu, đặc biệt là tế bào T (tế bào T gây độc và tế bào sát thủ tự nhiên) và đại thực bào. Bệnh đặc trưng bởi phản ứng viêm quá mức. Các tế bào thực bào hoạt động quá mức (tế bào T sát thủ) có thể tấn công các tế bào máu khác và tiêu thụ hồng cầu (hội chứng thực bào máu).

HLH là một tình trạng tiến triển nhanh và có khả năng gây tử vong, chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh và người trẻ, nhưng cũng có thể xảy ra ở người lớn tuổi.

Các loại

HLH có thể được phân loại là bẩm sinh hoặc mắc phải.

HLH mắc phải

HLH mắc phải có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Hầu hết bệnh nhân mắc HLH mắc phải là những người suy giảm miễn dịch. HLH mắc phải thường được gọi là HLH thứ phát vì nó chủ yếu là thứ phát sau một số bệnh khác, chẳng hạn như:

• Nhiễm trùng do vi khuẩn, nấm hoặc vi-rút như vi-rút Epstein-Barr hoặc vi-rút cytomegalovirus gây ra
• Ung thư biểu mô như u lympho tế bào T hoặc ung thư tuyến tiền liệt
• Các bệnh ác tính về huyết học (ví dụ, bệnh bạch cầu)
• Các bệnh tự miễn như các bệnh tấn công tủy xương (tức là các bệnh thấp khớp)
• Các bệnh xảy ra do hệ thống miễn dịch bị ức chế do sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, v.v.

HLH bẩm sinh ở trẻ sơ sinh

Hội chứng HLH bẩm sinh hoặc gia đình là một rối loạn di truyền mà trẻ em thừa hưởng. Hội chứng HLH gia đình khởi phát ở độ tuổi rất sớm, thường theo sau bởi một bệnh nhiễm trùng thông thường. Trẻ sơ sinh bị sốt và tăng hoạt động của tế bào T tiêu diệt tự nhiên, đặc trưng bởi phản ứng viêm quá mức với các dấu hiệu giảm toàn thể huyết cầu (giảm số lượng của ba loại tế bào máu - hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu). Có sốt cùng với gan to (gan to) và lách to (lách to). Hội chứng HLH bẩm sinh có tới năm phân nhóm với các đột biến ở các gen khác nhau liên quan đến việc điều hòa sản xuất và hoạt động của các tế bào thực bào máu. Hội chứng HLH bẩm sinh còn được gọi là "bệnh tăng sinh lymphohistiocytosis máu nguyên phát". 

Nguyên nhân

Nghiên cứu đang được tiến hành để xác định nguyên nhân chính xác của HLH. Người ta tin rằng nó là do một số nguyên nhân hậu nhiễm trùng vẫn chưa được xác định. Nguyên nhân được đề xuất là nhiễm trùng, bệnh ác tính, hoặc sử dụng thuốc hóa trị hoặc thuốc ức chế miễn dịch tấn công vật liệu di truyền của tế bào, đặc biệt là ở tủy xương, nơi sản xuất chính của các tế bào máu. Tổn thương DNA này gây ra sự sản xuất quá mức của một số tế bào nhất định (ví dụ: đại thực bào, tế bào T gây độc tế bào và tế bào T tiêu diệt tự nhiên). Các tế bào thực bào này tạo ra phản ứng viêm quá mức và tấn công các tế bào máu khác của cơ thể (ví dụ: hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu hạt, v.v.), dẫn đến tình trạng giảm toàn thể tế bào (ức chế cả ba dòng tế bào).

Sự khác biệt giữa bệnh bạch cầu và HLH

Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa bệnh bạch cầu tủy và bệnh HLH. Người bị bệnh bạch cầu có thể bị HLH thứ phát. Bệnh bạch cầu còn được gọi là ung thư bạch cầu. Trong tình trạng này, có sự gia tăng sản xuất các tế bào bạch cầu non bất thường (WBC) không thể hoạt động bình thường. Mặc dù có sự gia tăng sản xuất WBC (đặc biệt là đại thực bào và tế bào T) trong HLH, nhưng đây không phải là các tế bào bất thường; thay vào đó, chúng là các tế bào sát thủ hoạt động quá mức, tiêu diệt các tế bào xấu và các tác nhân gây bệnh khác nhau. Do hoạt động quá mức, chúng thường tấn công các tế bào máu tốt bình thường của cơ thể (bao gồm hoạt động chung của hệ thống miễn dịch), dẫn đến các triệu chứng thường gặp của bệnh bạch cầu.

Dấu hiệu và triệu chứng

HLH là một rối loạn đa hệ thống ảnh hưởng đến nhiều cơ quan như tủy xương, gan, lách, não, thận và tim, cũng như các mô cơ thể nói chung. Các dấu hiệu và triệu chứng bạn có thể gặp phải trong bệnh HLH bao gồm:

Sốt

Do phản ứng viêm quá mức của bạch cầu, lượng bạch cầu lưu thông tăng lên lymphokine chẳng hạn như interleukin và bradykinin kiểm soát nhiều chức năng khác nhau của cơ thể như điều hòa nhiệt độ cơ thể, dẫn đến sốt và tích tụ dịch trong các mô.

Giảm tế bào máu

Các tế bào thực bào hoạt động quá mức bắt đầu tấn công các tế bào máu hoạt động bình thường, dẫn đến giảm bạch cầu, giúp ngăn ngừa nhiễm trùng. Thông thường, tất cả các loại tế bào máu đều giảm và điều này có thể ảnh hưởng đến các chức năng khác nhau của cơ thể. Điều quan trọng là bạn phải xét nghiệm máu thường xuyên (ví dụ: CBC, v.v.). Nồng độ hồng cầu thấp có thể gây khó thở do giảm cung cấp oxy cho các mô. Bạn có thể bị mệt mỏi, chóng mặt, da lạnh, nhịp tim không đều và da vàng nhợt. Nếu bạn có các triệu chứng thiếu máu, hãy nói với bác sĩ của bạn. Với sự phá hủy các tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, bệnh nhân có nguy cơ bị thiếu máu, khó thở và mệt mỏi, nhưng quan trọng hơn, bệnh nhân có nguy cơ bị nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn, nấm, vi-rút và chảy máu nghiêm trọng.

Gan lách to

Thông thường, sự phá hủy các tế bào máu diễn ra ở tủy xương, gan, lách và hạch bạch huyết. Thực bào có thể tích tụ trong lách và gan, dẫn đến tình trạng lách to ra. Trong những trường hợp nghiêm trọng, tình trạng lách to ra có thể nhìn thấy trên bề mặt cơ thể, đặc biệt là vùng bụng. Gan to có thể gây ra các vấn đề liên quan đến rối loạn chức năng gan, bao gồm vàng da (sẽ được thảo luận sau), đau bụng và nôn mửa.

Hạch bạch huyết to

Sự tích tụ thực bào trong các hạch bạch huyết khiến chúng to ra. Các hạch bạch huyết bị sưng lên, và bạn có thể cảm thấy đau và nhạy cảm trên da.

Vàng da

Sự phá hủy hồng cầu tạo ra bilirubin, sản phẩm phân hủy của hemoglobin. Bilirubin này được liên hợp với các muối như glucuronate để dễ hòa tan hơn, từ đó dễ dàng đào thải ra khỏi cơ thể. Trong các trường hợp hồng cầu bị phá hủy nghiêm trọng, sản xuất bilirubin tăng lên cùng với sự liên hợp giảm do rối loạn chức năng gan. Bilirubin bắt đầu tích tụ trong máu, dẫn đến vàng da.

Rối loạn chức năng thần kinh

Bạn có thể gặp phải các triệu chứng thần kinh như bệnh não. Rối loạn chức năng thần kinh là thứ phát do nồng độ bilirubin, ferritin, triglyceride và các sản phẩm phân hủy tế bào khác tăng cao. Những yếu tố này ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển của não. Tăng triglyceride máu có thể gây nhồi máu não thứ phát do các vấn đề tim mạch.

Các vấn đề về thận và tim

Nồng độ bilirubin không liên hợp tăng cao đôi khi có thể gây suy thận nặng. Nó phá hủy các ống thận/nephron bằng cách chặn chúng. Tăng triglyceride máu có thể gây ra các vấn đề tim mạch như: xơ vữa động mạch, xơ vữa động mạch, tắc nghẽn động mạch vành và nhồi máu cơ tim.

Tăng ferritin máu

Tăng ferritin máu là tình trạng tăng nồng độ ferritin, một protein liên kết sắt trong huyết tương. Sự phá hủy các tế bào hồng cầu làm tăng hàm lượng sắt tự do trong máu. Lượng sắt dư thừa này liên kết với ferritin và được chuyển hóa thành dạng dự trữ. Nồng độ sắt tăng cao kéo dài sẽ dẫn đến tăng sản xuất ferritin, gây ra tình trạng tăng ferritin máu.

Các triệu chứng khác

Một số triệu chứng bệnh phổ biến khác có thể xảy ra, chẳng hạn như:

• Phát ban da
• Buồn nôn
• Đau đầu
• Rối loạn hô hấp
• Giảm cân

Điều thú vị là có một số ít trường hợp HLH được báo cáo có khối u đặc. Trong một số trường hợp, khối u có liên quan đến HLH và được tìm thấy trong ung thư vú, ung thư tuyến giáp và ung thư tuyến tiền liệt.

Chẩn đoán

Chẩn đoán HLH rất khó khăn vì bệnh có biểu hiện không đặc hiệu. Do tính chất hiếm gặp và không đặc hiệu, nhiều khi việc chẩn đoán bị trì hoãn. Bệnh thường bị chẩn đoán sai, dẫn đến các biến chứng nặng hơn và thậm chí tử vong. 

Theo nghiên cứu, sốt kéo dài, nồng độ ferritin trong máu cao, rối loạn chức năng gan, giảm tế bào máuvà gan lách to là những đặc điểm chính của HLH khiến nó khác với các loại ung thư WBC khác.

Đông máu nội mạch lan tỏa và viêm lan rộng cũng được thấy ở bệnh nhân HLH. Phần lớn, nhiễm trùng huyết không xuất hiện do tình trạng tăng hoạt động của tế bào lympho. 

Một công cụ rất hữu ích trong chẩn đoán HLH là xét nghiệm máu. Ở một số bệnh nhân mắc HLH, khi chụp máu, người ta thấy rõ các đại thực bào hoạt động quá mức đang phá hủy các tế bào hồng cầu của chính cơ thể (thực bào máu), một đặc điểm chính của bệnh. Tình trạng tăng fibrinogen máu ở bệnh nhân HLH cũng đã được ghi nhận trong một số dự án nghiên cứu.

Sự đối đãi

Vì HLH là một rối loạn có khả năng gây tử vong, nên việc điều trị cần được bắt đầu càng sớm càng tốt. Cần dùng thuốc cấp cứu để ngăn ngừa sự lây lan của bệnh và giúp cơ thể phục hồi các chức năng quan trọng. Sau đó, nguyên nhân gây ra rối loạn tiềm ẩn sẽ được xác định và thuốc sẽ được kê đơn tùy theo nguyên nhân.

Liệu pháp có hai loại chính: nội khoa và phẫu thuật.

Điều trị y tế

Đầu tiên, thuốc được sử dụng để kiểm soát và làm chậm sự lây lan của bệnh. Kiểm soát bằng thuốc bao gồm nhiều loại thuốc khác nhau. Corticosteroid như dexamethasone được sử dụng để chống viêm. Thuốc miễn dịch trị liệu được sử dụng để tăng cường hệ miễn dịch của bệnh nhân. Nếu HLH là thứ phát sau một số bệnh nhiễm trùng như nhiễm khuẩn, virus hoặc nấm, các loại kháng sinh tương ứng sẽ được sử dụng (ví dụ: cyclosporine). Thuốc đa hóa trị tiêm tĩnh mạch globulin miễn dịch cũng đã được sử dụng trong một số thử nghiệm.

Tiếp theo là các hóa chất độc hại nhất, chẳng hạn như hóa trị. Etoposide là một trong những loại thuốc hóa trị liệu chính được dùng cho bệnh nhân HLH. Các loại thuốc hóa trị khác bao gồm cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone.

Cần lưu ý rằng tất cả các loại thuốc này hiện đang được sử dụng theo phương pháp thử nghiệm. Không có thuốc đặc hiệu nào để chữa khỏi HLH. Ghép tế bào gốc hoặc ghép tủy xương có thể chữa khỏi bệnh ở một số bệnh nhân. 

Ghép tế bào gốc tự thân 

Liệu pháp tế bào gốc Liệu pháp tế bào gốc đã được thực hiện trong một số trường hợp và kết quả thu được rất khả quan. Liệu pháp tế bào gốc bao gồm việc sử dụng tế bào gốc khỏe mạnh để điều trị hoặc ngăn ngừa bệnh. Trong liệu pháp này, tế bào gốc được lấy từ một cá thể khỏe mạnh và cấy ghép vào tủy xương của người bệnh. 

Trước khi điều trị, bệnh nhân được thực hiện một loạt các xét nghiệm chẩn đoán để đảm bảo sức khỏe thể chất, từ đó xác định xem bệnh nhân có thể chịu đựng được quá trình cấy ghép hay không. Sau đó, bệnh nhân được hóa trị để tiêu diệt các tế bào tủy xương bị khiếm khuyết, tạo điều kiện cho các tế bào mới được cấy ghép. Quá trình này được gọi là "điều kiện hóa". Sau khi điều kiện hóa thành công, tế bào gốc từ người hiến tặng khỏe mạnh, tương thích sẽ được cấy ghép vào tủy xương của bệnh nhân. Bệnh nhân sau đó được chăm sóc y tế liên tục.

Một trong những hạn chế lớn của phương pháp điều trị này là tình trạng đào thải ghép. Các tế bào miễn dịch của bệnh nhân có thể phá hủy các tế bào mới được ghép. Một vấn đề lớn khác là phương pháp này chỉ có thể chữa khỏi hội chứng HLH thể gia đình. Phương pháp này không có hiệu quả như 100%; thay vào đó, tỷ lệ ghép thành công chỉ ở mức 40%.

Những điểm quan trọng cần nhớ

Sau đây là một số điểm quan trọng cần nhớ về việc điều trị:

• Không bao giờ tự ý điều trị. 
• Luôn luôn tham khảo ý kiến bác sĩ bất cứ khi nào bạn cảm thấy bất kỳ triệu chứng nào. Nếu bạn cảm thấy bất kỳ sự phình to nào ở vùng bụng hoặc cổ, bẹn, vú hoặc vùng nách, hãy tìm kiếm sự trợ giúp y tế ngay lập tức. Thực hiện các xét nghiệm hình ảnh như siêu âm, chụp CT hoặc MRI nếu cần. 
• Liều lượng thuốc được quy định riêng cho từng người. Bác sĩ có thể tăng hoặc giảm liều tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh ung thư, tác dụng phụ hoặc phản ứng của cơ thể bạn với thuốc.
• Bạn phải tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn của bác sĩ. Liều dùng thuốc không được nhiều hơn hoặc ít hơn liều lượng được kê đơn. Nếu bạn vô tình quên liều, không được tăng gấp đôi liều. Thay vào đó, hãy tiếp tục dùng thuốc theo lịch trình thông thường hoặc tham khảo ý kiến bác sĩ nếu cần.
• Khi bạn cảm thấy bất kỳ khó chịu nào, đừng ngần ngại nói với bác sĩ. Đừng che giấu bất kỳ triệu chứng nào. Hãy thông báo đầy đủ cho bác sĩ để họ có thể sắp xếp những việc cần thiết. 
• Bạn có thể cảm thấy buồn nôn và nôn cấp tính hoặc muộn sau khi bắt đầu điều trị vì các loại thuốc được sử dụng để điều trị HLH thường là thuốc hóa trị. Nếu bác sĩ kê đơn thuốc cho bạn, hãy hỏi bác sĩ về các tác dụng phụ và tìm hiểu hướng dẫn để tránh bất kỳ trường hợp khẩn cấp nào trong tương lai. Các triệu chứng thường có thể biến mất sau vài giờ hoặc vài ngày sau khi bắt đầu hóa trị. Nếu không, hãy liên hệ với bác sĩ. Hãy chú ý đến thói quen ăn uống của bạn. Ăn các bữa nhỏ, bốn đến sáu lần một ngày và không ăn quá nhiều cùng một lúc. Duy trì đủ nước cho cơ thể và uống nước trong suốt cả ngày.

Tỷ lệ sống sót

Thật không may, tỷ lệ sống sót của HLH rất thấp. Nhiều trường hợp được điều trị đầy đủ có thể có tỷ lệ tử vong cao. Điều này là do nhiều yếu tố (ví dụ: chẩn đoán bị bỏ sót hoặc chẩn đoán muộn, bệnh lây lan nhanh và tiến triển, không có thuốc điều trị đã được chứng minh, tỷ lệ thành công của ghép tạng thấp, v.v.). Nếu không được điều trị, bệnh nhân có thể tử vong trong vòng vài tuần hoặc 1 – 2 tháng. Ngay cả với điều trị và chăm sóc đặc biệt, một phần nhỏ bệnh nhân (20% – 25%) có tuổi thọ dự kiến là 5 năm.

Hiện nay, một phác đồ thuốc mới đã được thiết kế để điều trị HLH có tên là “HLH-94"Giao thức này bao gồm etoposide kết hợp với dexamethasone. Điều này đã mang lại tỷ lệ sống sót chung là 55% trong một số thử nghiệm lâm sàng.

Tiên lượng của HLH khác nhau ở những bệnh nhân mắc HLH thứ phát. Bệnh nhân mắc HLH thứ phát do bệnh tự miễn có tỷ lệ sống sót cao hơn những bệnh nhân mắc HLH thứ phát do khối u như u lympho tế bào T.

Nghiên cứu đang diễn ra

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc xác định nguyên nhân chính xác của HLH. Các thử nghiệm cho các phác đồ điều trị khác nhau đang được tiến hành để tìm ra phương pháp điều trị cụ thể. Việc sử dụng liệu pháp tế bào gốc, kỹ thuật di truyền và công nghệ sinh học trong điều trị các loại bệnh này là một lĩnh vực nghiên cứu đang được quan tâm.