Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA)

¿Qué es la agammaglobulinemia?

La agammaglobulinemia, más comúnmente conocida como agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA), agammaglobulinemia de Bruton o agammaglobulinemia congénita, es un trastorno causado por la incapacidad del organismo para producir linfocitos B o inmunoglobulinas (anticuerpos) que estos producen. Cuando los niveles de linfocitos B o inmunoglobulinas están por debajo de los valores normales, pueden causar infecciones recurrentes (como gripe, faringitis estreptocócica, etc.), alergias, asma y un sistema inmunitario debilitado. La característica clínica más común de la agammaglobulinemia es la infección recurrente.

Inmunoglobulinas Son los componentes principales de la respuesta inmunitaria y pueden reconocer antígenos (sustancias extrañas) para desencadenar una respuesta inmunitaria y eliminar la infección. Los linfocitos B son células inmunitarias especializadas que maduran y se convierten en células productoras de anticuerpos (células plasmáticas) durante un ataque patógeno. La función clave de los anticuerpos es reconocer y eliminar patógenos extraños (bacterias o virus) uniéndose a ellos y neutralizando su capacidad de causar infecciones. 

¿Quién puede recibir XLA?

La XLA es una afección congénita (al nacer) causada por un gen mutado. El gen mutado responsable de la XLA codifica la proteína tirosina quinasa de Bruton, o Gen BTK, se encuentra en el cromosoma X. La XLA es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, lo que la convierte en una afección predominantemente masculina. Es más probable que se presente en varones (85% de probabilidad) que en mujeres (15% de probabilidad). La frecuencia general de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es de 1 por cada 100.000 recién nacidos varones y de 1 por cada 200.000 nacidos vivos. 

La agammaglobulinemia se considera una inmunodeficiencia primaria. Puede manifestarse en bebés justo después de que los anticuerpos maternos desaparezcan a los 6 meses de edad. 

Causas de XLA

En los varones (que solo tienen un cromosoma X), una copia alterada del gen BTK en cada célula es suficiente para causar la afección. En las mujeres (que tienen dos cromosomas X), se requiere una mutación en ambas copias del gen BTK para causar el trastorno. Dado que la probabilidad de que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen es baja, los varones se ven afectados por trastornos recesivos ligados al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los varones no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos varones.

Las personas afectadas pueden no tener antecedentes familiares aparentes de XLA. En la mayoría de estos casos, la madre de la persona afectada es portadora asintomática de una alteración del gen BTK. Las mujeres portadoras no presentan manifestaciones clínicas, pero tienen una probabilidad de 25% de tener un hijo con esta enfermedad. En otros casos, la persona afectada no hereda el gen de su madre, sino que presenta una nueva mutación en el gen BTK. 

La agammaglobulinemia se debe principalmente a una mutación en un gen responsable del desarrollo de los linfocitos B. Normalmente, los linfocitos B son el componente esencial del sistema inmunitario y se diferencian en una forma completamente madura llamada células plasmáticas. Estas células plasmáticas producen inmunoglobulinas (anticuerpos) contra patógenos. 

El mecanismo de desarrollo, maduración y proliferación de los linfocitos B está regulado por genes altamente especializados en la médula ósea. Uno de los genes más cruciales es el gen BTK, denominado tirosina quinasa de Bruton. 

El gen BTK produce proteínas BTK que son componentes esenciales durante el proceso de maduración de las células B y promueven la transformación de células pro-B en células pre-B. 

En la XLA, una mutación en el gen BTK detiene el desarrollo y la maduración de las células B. En este trastorno poco común, las personas tienen menos o ningún linfocitos B circulantes, lo que resulta en una menor producción de inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia) o una falta de inmunoglobulinas (agammaglobulinemia) en el cuerpo. 

Factores de riesgo

Ciertos factores de riesgo que aumentan la vulnerabilidad de las personas a la XLA son el sexo, la edad, la raza y los antecedentes familiares (madre o padre portador de XLA). Cabe destacar que los factores de riesgo no garantizan que una persona siempre presente la agammaglobulinemia de un progenitor portador. Sin embargo, existe la posibilidad de que se presenten nuevas mutaciones esporádicas en los cromosomas X, lo que conlleva la aparición de agammaglobulinemia. 

Edad

Los síntomas de la agammaglobulinemia aparecen a los 6 meses de edad, cuando se agotan las inmunoglobulinas placentarias (IgG). En las primeras etapas de la vida, la madre proporciona inmunidad pasiva al feto mediante la transferencia de inmunoglobulinas a través de la placenta, protegiendo al recién nacido de diversas infecciones mortales. 

Después de los 6 meses, cuando las inmunoglobulinas maternas (IgG) comienzan a disminuir, los niños se vuelven propensos a infecciones bacterianas comunes. En un plazo de 2 años, más de aproximadamente el 50% de los niños con XLA contraen infecciones bacterianas graves y recurrentes, como neumonía. bronquitis, infecciones de oído, etc. 

Sexo

Los hombres sólo tienen un cromosoma X y, por lo tanto, las probabilidades de contraer XLA son mayores en la población masculina cuando reciben un cromosoma X mutado de una madre portadora. 

La aparición del trastorno genético agammaglobulinemia sólo puede ocurrir en mujeres si ambos cromosomas X heredados están mutados, lo que sucede en raras ocasiones. 

Carrera

No se ha encontrado una relación precisa entre la raza y la aparición de agammaglobulinemia. Estudios han concluido que el trastorno genético de la agammaglobulinemia puede presentarse en todo el mundo sin restricciones geográficas. Actualmente, se desconoce la prevalencia de XLA entre una raza y otra.

Historia familiar

Las personas con antecedentes familiares de agammaglobulinemia presentan un mayor riesgo de desarrollar XLA. Esta probabilidad solo es mayor en varones que reciben cromosomas X mutados de madres portadoras. 

Signos y síntomas

La manifestación clínica de la agammaglobulinemia es una predisposición a infecciones recurrentes, que el organismo defiende mediante la respuesta de anticuerpos. Los síntomas de la agammaglobulinemia pueden variar de un paciente a otro y podrían ser graves si no se tratan adecuadamente. 

Las infecciones bacterianas comunes incluyen: 

• Eczema
• Bronquitis
• Meningitis
• Faringitis
• Neumonía
• faringitis estreptocócica
• Infecciones de oído
• Fatiga y fiebre
• Infecciones/erupciones cutáneas
• Infecciones de los senos paranasales (sinusitis)
• Infección de la sangre (como sepsis o bacteriemia)

Otros síntomas pueden incluir infecciones de oído o piel, problemas gastrointestinales, alergias, asma y diarrea. Estas infecciones bacterianas suelen ser causadas por diversas bacterias encapsuladas, entre ellas Estafilococo áureo, E. coli, Streptococcus pneumoniae y micoplasma. 

Los recién nacidos menores de 6 meses con agammaglobulinemia generalmente no presentan síntomas. Sin inmunoglobulinas, los niños con agammaglobulinemia tienen un alto riesgo de desarrollar diversas infecciones bacterianas o virales comunes. En la agammaglobulinemia, las zonas más comúnmente afectadas durante infecciones bacterianas graves son: 

• Tracto respiratorio superior
• Tracto gastrointestinal
• Articulaciones
• Piel
• Pulmones

Las personas con agammaglobulinemia presentan retraso del crecimiento debido a infecciones bacterianas o virales frecuentes y repetitivas. La mutación BTK también provoca una reducción del tamaño de las amígdalas, las placas de Peyer intestinales, los ganglios linfáticos, las adenoides y el bazo.

Los niños con XLA a menudo experimentan varias infecciones virales causadas por el virus de la poliomielitis, el virus del echórido y la familia de los enterovirus. Los pacientes con XLA con infecciones protozoarias causadas por Giardia Puede presentar infecciones gastrointestinales crónicas (diarrea). La XLA puede ser mortal si no se trata, y existe una mayor probabilidad de que una persona con XLA experimente infecciones graves potencialmente mortales y una baja tasa de supervivencia. 

Las infecciones virales comunes incluyen: 

• Polio
• Hepatitis
• Síntomas similares a la dermatomiositis (como dificultad para tragar, debilidad muscular y piel enrojecida)

Diagnóstico

Es importante diagnosticar con precisión la agammaglobulinemia en una etapa inicial para prevenir complicaciones futuras. Clínicamente, la agammaglobulinemia puede diagnosticarse mediante varios procedimientos de detección que se basan principalmente en:

• Examen físico e historial médico del paciente. Los médicos generalmente preguntan a los pacientes sobre las infecciones recientes y los medicamentos que toman. También examinan físicamente la piel, los oídos, los pulmones, la cavidad bucal, etc. 
• Hemograma completo (HC) con diagnóstico diferencial y cuantificación de gammaglobulinas séricas para determinar la concentración de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) en suero. Si la concentración de inmunoglobulinas es baja o prácticamente nula, se recomienda realizar un fenotipado de linfocitos B. Este procedimiento permite determinar la concentración de linfocitos B maduros y linfocitos T normales en sangre periférica mediante citometría de flujo. 
• Títulos de anticuerpos séricos específicos contra la inmunización. Los pacientes con XLA generalmente no producen anticuerpos en respuesta a la vacunación contra... difteria o el tétano.  
• Pruebas genéticas para detectar la mutación del gen BTK en los cromosomas X y análisis molecular en el laboratorio. Si bien pueden existir diferentes mutaciones en el gen BTK de cada familia, los mismos miembros de la familia suelen presentar la misma mutación. 
• Antecedentes familiares previos (si este trastorno ya está presente en su familia).

Además, se realizan diversos procedimientos de diagnóstico molecular para evaluar el trastorno genético de la agammaglobulinemia. Sin embargo, cualquier retraso en el diagnóstico de la agammaglobulinemia perjudicaría el pronóstico y la vida del paciente.

Tratamiento

El diagnóstico temprano de la agammaglobulinemia y diversas terapias terapéuticas (antibióticos y terapia de reemplazo de inmunoglobulinas) pueden ayudar a aumentar la esperanza de vida y permitir que los pacientes con agammaglobulinemia lleven una vida relativamente normal y activa. No existe una terapia curativa para la agammaglobulinemia, un trastorno genético. El objetivo de las terapias disponibles actualmente es fortalecer el sistema inmunitario de la persona con XLA y prevenir infecciones recurrentes.

La selección del tratamiento adecuado para XLA depende principalmente de varios parámetros como:

• Edad del paciente
• Historial médico previo del paciente
• Estado de salud actual
• La extensión de la enfermedad
• Tolerancia a un medicamento específico

Los principales objetivos del tratamiento son prevenir daños a los órganos, disminuir la gravedad de la enfermedad, reducir la morbilidad, tratar cualquier infección y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud. 

Las infecciones bacterianas se tratan con antibióticos. Quienes padecen infecciones bacterianas graves o frecuentes pueden necesitar tomar antibióticos durante varios meses para prevenir su recurrencia. También se recetan antibióticos como profilaxis para prevenir infecciones potencialmente mortales, como la infección sinopulmonar, la sepsis o la neumonía. Los antibióticos incluyen amoxicilina, ceftriaxona intravenosa y amoxicilina/clavulanato. 

El objetivo principal es proteger a los pacientes de infecciones bacterianas mediante una buena higiene (lavado frecuente de manos) y el consumo de agua tratada. Para minimizar el riesgo de infección, es importante evitar las aglomeraciones, la comida callejera poco higiénica, ciertas vacunas, etc. Para evitar infecciones innecesarias y complicaciones graves, se recomienda que los pacientes con XLA eviten las vacunas vivas atenuadas contra la polio, la rubéola (triple vírica), el sarampión y las paperas. rotavirus, varicela, etc. Es recomendable informar a su médico antes de tomar cualquier vacuna. Las vacunas vivas pueden enfermar a una persona inmunodeprimida debido a problemas subyacentes en su respuesta inmunitaria.

Terapia de reemplazo de inmunoglobulina (TRI)

Terapia de reemplazo de inmunoglobulina La terapia de reemplazo inmunitario (TRI) es un tratamiento estándar, de por vida y que salva vidas para la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (LXA). La TRI no solo refuerza el sistema inmunitario del paciente, sino que también mejora su tasa de supervivencia y calidad de vida al proporcionar las inmunoglobulinas faltantes en el cuerpo. Se recomienda en muchos casos para pacientes con XLA. Esto ayudará a reemplazar y reponer las inmunoglobulinas que el cuerpo no produce. La TRI se puede administrar a pacientes con agammaglobulinemia por vía intravenosa (a través de las venas), subcutánea (bajo la piel) o intramuscular (en el músculo). 

La inmunoglobulina inyectable proviene del plasma sanguíneo de donantes sanos. Algunos pacientes podrían necesitar solo una inyección de IRT. Otros podrían necesitar continuar con este tratamiento durante un año o más. Podrían ser necesarios análisis de sangre cada pocos meses para controlar los niveles hasta que se normalicen. 

Procedimientos de terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG)

Terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) Se administra por vía intravenosa cada 3 o 4 semanas. La dosis suele calcularse en función del peso del paciente. 

Procedimientos de terapia con inmunoglobulina subcutánea (SCIG)

Como alternativa a la terapia con IgIV, la inmunoglobulina subcutánea (IGSC) puede ser una opción debido a reacciones adversas a la IgIV o dificultades con el acceso intravenoso. Las inmunoglobulinas (IgG) se administran mediante inyección subcutánea a pacientes con agammaglobulinemia cada 1 o 2 semanas. La dosis también se ajusta según el peso del paciente.

La terapia con SCIG es tan segura como la terapia con IgIV Presenta menos efectos secundarios sistémicos y solo cambios leves en la concentración sérica en comparación con la IgIV. Los pacientes con XLA pueden tomar esta terapia fácilmente en casa siguiendo los procedimientos indicados por su profesional de la salud. 

Procedimientos de terapia con inmunoglobulina intramuscular

Otra alternativa a Terapia con IgIV Es una terapia de inmunoglobulina intramuscular. Las inmunoglobulinas (IgG) se administran mediante inyección intramuscular en pacientes con agammaglobulinemia. Las inyecciones deben administrarse en la parte superior del muslo o en el deltoides del brazo. La dosis también se ajusta según el peso del paciente. 

Desventajas de la terapia IRT

• La terapia IRT se prepara a partir de un grupo de donantes; no proporciona inmunidad a patógenos no expuestos. 
• Terapias con IgIV y IgC Sólo reemplazan las inmunoglobulinas IgG, no otros isotipos de inmunoglobulinas como IgA e IgM. 
• La terapia intensiva suele ser muy costosa, especialmente en zonas con instalaciones médicas deficientes. 
• Durante la terapia IRT, los pacientes con XLA pueden experimentar efectos secundarios locales como cansancio, hinchazón y eritema, pero los síntomas pueden resolverse fácilmente en unas pocas horas.

Complicaciones

Cualquier retraso en el diagnóstico temprano suele provocar complicaciones graves en la agammaglobulinemia y una reducción de la esperanza de vida. Las complicaciones más comunes y a largo plazo que experimenta una persona con ALX son enfermedades pulmonares crónicas como... bronquiectasias. 

Los estudios indican que aproximadamente el 50% de los pacientes con agammaglobulinemia padecen infecciones pulmonares crónicas, y su incidencia es mayor en pacientes con XLA mayores de 20 años. Otras complicaciones que experimentan los pacientes con XLA pueden incluir:

• Infecciones pulmonares crónicas
• Infecciones crónicas de los senos paranasales
• Artritis
• Eczema

Recibir tratamiento para infecciones y tomar terapia de inmunoglobulina puede reducir el riesgo de estas complicaciones.

El trastorno XLA puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal. El riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos Además, el cáncer gástrico también es mayor en un individuo con agammaglobulinemia. 

Pronóstico

En las últimas dos décadas, el diagnóstico precoz de agammaglobulinemia, las medidas terapéuticas y la IRT han mejorado significativamente el pronóstico general y la tasa de supervivencia en niños con XLA. 

Los pacientes con XLA parecen tener mejor pronóstico y sobrevivir hasta los 40 años gracias al diagnóstico temprano y al tratamiento regular, en comparación con quienes retrasaron el tratamiento de la agammaglobulinemia. El pronóstico suele ser mejor siempre que el paciente con XLA reciba el diagnóstico y el tratamiento durante la infancia (normalmente antes de los 5 años). Sin embargo, la esperanza de vida de los pacientes con agammaglobulinemia puede verse reducida debido a infecciones bacterianas o víricas recurrentes. Quienes contraen muchas infecciones graves tendrán un pronóstico peor que quienes no las contraen con tanta frecuencia.

La esperanza de vida y el pronóstico de la agammaglobulinemia pueden depender de la inmunodeficiencia del individuo, su tipo y gravedad. La mayoría de las muertes se deben a infecciones virales y pulmonares. Sin embargo, la mayoría de las personas con XLA que reciben inmunoglobulina regularmente podrán llevar una vida normal. Detectar esta afección a tiempo y comenzar con antibióticos o tratamiento con inmunoglobulina Puede limitar las infecciones, prevenir complicaciones y mejorar la esperanza de vida.

El asesoramiento genético puede ayudar a los futuros padres a determinar el riesgo de agammaglobulinemia en los fetos en desarrollo (diagnóstico prenatal) y planificar el tratamiento en consecuencia. La prueba de agammaglobulinemia al nacer también puede ayudar a controlar este trastorno genético en una etapa temprana y puede aumentar la tasa de supervivencia. 

Hacer un seguimiento

La agammaglobulinemia es un trastorno hereditario poco común del sistema inmunitario que requiere un alto nivel de control y manejo. Los pacientes con ALX deben recibir seguimiento médico regular. Se debe monitorizar lo siguiente para evaluar la respuesta inmunitaria:

• Estado pulmonar (especialmente en caso de enfermedad pulmonar crónica)
• Análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR)
• Crecimiento y desarrollo
• niveles de inmunoglobulina

Se recomienda que los pacientes se realicen estas pruebas periódicamente para cada grupo de edad, mantengan bajo control los signos y síntomas y hagan que sus médicos diseñen los respectivos criterios de tratamiento (IVIG y antibióticos) según sea necesario.