Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)

La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es una enfermedad grave que puede ser mortal sin un diagnóstico temprano, tratamiento inmediato y cuidados intensivos. Se trata de un trastorno inmunitario poco frecuente que se caracteriza por una hiperactividad descontrolada de las células sanguíneas asesinas, especialmente los linfocitos T (linfocitos T citotóxicos y linfocitos citolíticos naturales) y los macrófagos. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria exagerada. Los fagocitos hiperactivados (linfocitos T citotóxicos) pueden atacar a otras células sanguíneas y consumir los glóbulos rojos (hemofogocitosis).

La HLH es una enfermedad de progresión rápida y potencialmente mortal que afecta principalmente a bebés y jóvenes, pero también puede presentarse en la población de mayor edad.

Tipos

La HLH se puede clasificar como congénita o adquirida.

HLH adquirida

La HLH adquirida puede presentarse en cualquier grupo de edad. La mayoría de los pacientes con HLH adquirida son personas inmunodeprimidas. La HLH adquirida se conoce a menudo como HLH secundaria porque suele ser secundaria a otras enfermedades, como:

• Infección bacteriana, fúngica o viral como la causada por el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus
• Carcinomas como el linfoma de células T o adenocarcinoma de próstata
• Neoplasias hematológicas (es decir, leucemia)
• Enfermedades autoinmunes como las que atacan la médula ósea (es decir, enfermedades reumatológicas)
• Enfermedades que se producen por la supresión del sistema inmunológico por el uso de medicamentos inmunosupresores, etc.

HLH congénita en bebés

La HLH congénita o familiar es un trastorno genético que se hereda en los niños. La HLH familiar se presenta a una edad muy temprana, a menudo seguida de una infección común. El recién nacido presenta fiebre y un aumento de la actividad de las células T asesinas naturales, caracterizada por una respuesta hiperinflamatoria con signos de pancitopenia (disminución del número de los tres tipos de células sanguíneas: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Se presenta fiebre junto con hepatomegalia (agrandamiento del hígado) y esplenomegalia (agrandamiento del bazo). La HLH congénita tiene hasta cinco subtipos con mutaciones en diferentes genes relacionados con la regulación de la producción y actividad de los fagocitos sanguíneos. La HLH congénita también se conoce como "linfohistiocitosis hemofagocítica primaria". 

Causas

Se están realizando investigaciones para determinar la causa exacta de la HLH. Se cree que su causa es una etiología postinfecciosa aún por determinar. La etiología propuesta es que una infección, una neoplasia maligna o el uso de fármacos quimioterapéuticos o inmunosupresores atacan el material genético celular, especialmente en la médula ósea, principal lugar de producción de células sanguíneas. Este daño al ADN provoca la sobreproducción de ciertas células (p. ej., macrófagos, linfocitos T citotóxicos y linfocitos T citolíticos naturales). Estos fagocitos producen una respuesta hiperinflamatoria y atacan a otras células sanguíneas del organismo (p. ej., glóbulos rojos, plaquetas, granulocitos, etc.), lo que resulta en una condición pancitopénica (supresión de las tres líneas celulares).

Diferencia entre leucemia y HLH

Las investigaciones muestran que existe un vínculo estrecho entre leucemia mieloide y enfermedad HLH. Las personas con leucemia pueden desarrollar HLH secundaria. La leucemia también se conoce como cáncer de glóbulos blancos. En esta afección, se produce un aumento de la producción de glóbulos blancos jóvenes (GB) anormales que no pueden funcionar correctamente. Si bien la HLH produce más GB (especialmente macrófagos y linfocitos T), estos no son células anormales, sino células asesinas hiperactivas que destruyen células malignas y diversos patógenos. Debido a su hiperactividad, a menudo atacan a las células sanguíneas sanas del propio cuerpo (que conforman la actividad general del sistema inmunitario), lo que provoca síntomas comunes de la leucemia.

Signos y síntomas

La HLH es un trastorno multisistémico que afecta a numerosos órganos, como la médula ósea, el hígado, el bazo, el cerebro, los riñones y el corazón, así como a los tejidos corporales en general. Los signos y síntomas que puede presentar la HLH incluyen los siguientes:

Fiebre

Debido a la respuesta hiperinflamatoria de los glóbulos blancos, hay una mayor cantidad de glóbulos blancos circulantes. linfocinas como las interleucinas y las bradicininas que controlan diversas funciones corporales como la regulación de la temperatura corporal, lo que provoca fiebre y acumulación de líquido en los tejidos.

Citopenia

Los fagocitos hiperactivados comienzan a atacar las células sanguíneas que funcionan normalmente, lo que resulta en un bajo recuento de glóbulos blancos que ayudan a prevenir infecciones. Por lo general, hay una disminución en todos los tipos de células sanguíneas, y esto puede afectar diferentes funciones corporales. Es importante que se realice análisis de sangre regularmente (es decir, hemograma completo, etc.). Los niveles bajos de glóbulos rojos pueden causar dificultad para respirar debido a la disminución del suministro de oxígeno a los tejidos. Puede experimentar fatiga, mareos, piel fría, latidos cardíacos irregulares y piel pálida y amarillenta. Si tiene síntomas de anemia, informe a su médico. Con la destrucción de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas, el paciente corre el riesgo de anemia, dificultad para respirar y fatiga, pero más importante aún, el paciente corre el riesgo de infecciones bacterianas, fúngicas y virales graves, y hemorragias graves.

Hepatoesplenomegalia

Generalmente, la destrucción de células sanguíneas ocurre en la médula ósea, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. Los fagocitos pueden acumularse en el bazo y el hígado, lo que provoca su agrandamiento. En casos graves, este agrandamiento puede hacerse visible en la superficie corporal, en la región abdominal. Un hígado agrandado puede causar problemas relacionados con la disfunción hepática, como ictericia (que se explica más adelante), dolor abdominal y vómitos.

Ganglios linfáticos agrandados

La acumulación de fagocitos en los ganglios linfáticos provoca su agrandamiento. Estos se inflaman y se puede sentir sensibilidad y dolor en la piel.

Ictericia

La destrucción de glóbulos rojos produce bilirrubina, el producto de degradación de la hemoglobina. Esta bilirrubina se conjuga con sales como el glucuronato para hacerla más soluble y facilitar su excreción. En casos graves de destrucción de glóbulos rojos, la producción de bilirrubina aumenta junto con la disminución de la conjugación debido a la disfunción hepática. La bilirrubina comienza a acumularse en la sangre, lo que provoca ictericia.

Disfunción neurológica

Es posible que experimente síntomas neurológicos como: encefalopatíaLa disfunción neurológica es secundaria a niveles elevados de bilirrubina, ferritina, triglicéridos y otros productos de degradación celular. Estos afectan el crecimiento y el desarrollo cerebral. La hipertrigliceridemia puede causar infarto cerebral secundario a problemas cardiovasculares.

Problemas renales y cardíacos

Los niveles elevados de bilirrubina no conjugada a veces pueden causar insuficiencia renal grave. Destruye los túbulos renales/nefronas al bloquearlos. La hipertrigliceridemia puede causar problemas cardiovasculares como... arteriosclerosis, aterosclerosis, bloqueo de la arteria coronaria e infarto de miocardio.

Hiperferritinemia

La hiperferritinemia es un aumento de la concentración plasmática de ferritina, una proteína transportadora de hierro. La destrucción de los glóbulos rojos aumenta el contenido de hierro libre en la sangre. Este exceso de hierro se une a la ferritina y se convierte en su forma de almacenamiento. Un contenido elevado de hierro prolongado induce un aumento de la producción de ferritina, lo que causa hiperferritinemia.

Otros síntomas

Pueden presentarse otros síntomas comunes de la enfermedad, como:

• Erupción cutánea
• Náuseas
• Dolor de cabeza
• Trastornos respiratorios
• Pérdida de peso

Curiosamente, existe un pequeño número de casos de HLH en los que se han reportado tumores sólidos. En algunos casos, los tumores se asociaron con HLH y se encontraron en cáncer de mama, cáncer de tiroides y adenocarcinoma de próstata.

Diagnóstico

El diagnóstico de la HLH es muy difícil debido a su presentación muy inespecífica. Debido a su rareza y naturaleza inespecífica, a menudo se produce un retraso en el diagnóstico. Con frecuencia, esta enfermedad se diagnostica erróneamente, lo que conlleva complicaciones adicionales e incluso la hace mortal. 

Según las investigaciones, la fiebre prolongada, los niveles elevados de ferritina en sangre y la disfunción hepática, citopenias, y la hepatoesplenomegalia son las características principales de la HLH que la hacen diferente de otros tipos de cánceres de leucocitos.

En pacientes con LHH también se observa coagulación intravascular diseminada e inflamación generalizada. Generalmente, no se presenta sepsis debido a la hiperactividad de los linfocitos. 

Una herramienta muy útil para diagnosticar la HLH es el hemograma. En algunos pacientes con HLH, al obtenerse un hemograma, se observó claramente que los macrófagos hiperactivos estaban destruyendo los glóbulos rojos del propio cuerpo (hemofogocitosis), una característica importante de la enfermedad. También se observó hiperfibrinogenemia en pacientes con HLH en algunos proyectos de investigación.

Tratamiento

Dado que la HLH es un trastorno potencialmente mortal, el tratamiento debe iniciarse lo antes posible. Se deben administrar medicamentos de emergencia para prevenir la propagación de la enfermedad y ayudar al cuerpo a recuperar sus funciones esenciales. Posteriormente, se determina la causa del trastorno subyacente y se administra la medicación correspondiente.

La terapia es de dos tipos principales: médica y quirúrgica.

Tratamiento médico

En primer lugar, se utilizan medicamentos para controlar y ralentizar la propagación de la enfermedad. El control farmacológico consiste en diversos fármacos. Los corticosteroides, como la dexametasona, se utilizan para combatir la inflamación. Los medicamentos inmunoterapéuticos se utilizan para fortalecer el sistema inmunitario del paciente. Si la LHH es secundaria a alguna infección, como una infección bacteriana, vírica o fúngica, se utilizan los antibióticos correspondientes (p. ej., ciclosporina). Polivalente intravenoso. inmunoglobulinas También se han utilizado en algunos ensayos.

Luego vienen los productos químicos más tóxicos, como la quimioterapia. El etopósido es uno de los principales medicamentos quimioterapéuticos que se administran a los pacientes con LHH. Otros medicamentos de quimioterapia incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

Cabe recordar que todos estos medicamentos se administran actualmente a modo de prueba. No existe un medicamento específico para curar la LHH. El trasplante de células madre o de médula ósea puede curar a algunos pacientes. 

Trasplante autólogo de células madre 

Terapia con células madre Se ha realizado en algunos casos, y los resultados obtenidos son alentadores. La terapia con células madre implica el uso de células madre sanas para tratar o prevenir enfermedades. En esta terapia, las células madre se extraen de una persona sana y se trasplantan a la médula ósea de la persona afectada. 

Antes de la terapia, se realizan una serie de pruebas diagnósticas para garantizar la salud física del paciente y determinar si puede soportar el trasplante. Posteriormente, se le administra quimioterapia que destruye las células defectuosas de la médula ósea y se libera espacio para el trasplante de nuevas células. Este proceso se denomina "acondicionamiento". Tras un acondicionamiento exitoso, se trasplantan células madre de un donante sano y compatible a la médula ósea del paciente. Posteriormente, el paciente recibe atención médica constante.

Una de las principales limitaciones de este tratamiento es el rechazo del trasplante. Las células inmunitarias del paciente pueden destruir las células recién trasplantadas. Otro problema importante es que este método solo cura la forma familiar de LHH. Este método no tiene la eficacia de 100%; en cambio, la tasa de trasplantes exitosos es tan baja como 40%.

Puntos importantes para recordar

A continuación se presentan algunos puntos importantes a recordar con respecto al tratamiento:

• Nunca se automedique. 
• Consulte siempre a su médico ante cualquier síntoma. Si nota cualquier aumento de volumen en la zona abdominal, el cuello, la ingle, los senos o la axila, busque atención médica de inmediato. Realice pruebas de imagen como ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética si es necesario. 
• La dosis de un medicamento es específica para cada persona. Su médico puede aumentar o disminuir la dosis según la gravedad del cáncer, la aparición de efectos adversos o la respuesta de su organismo al medicamento.
• Debe seguir estrictamente las instrucciones de su médico. La dosis de un medicamento no debe ser mayor ni menor a la prescrita. Si omitió una dosis accidentalmente, no duplique la dosis. En su lugar, continúe con su pauta de dosificación habitual o consulte a su médico si es necesario.
• Si siente alguna molestia, no dude en informar a su médico. No oculte ningún síntoma. Infórmele adecuadamente para que pueda tomar las medidas necesarias. 
• Es posible que sienta náuseas y vómitos agudos o retardados una vez que comience el tratamiento, ya que los medicamentos utilizados para tratar la HLH suelen ser quimioterapéuticos. Si un médico le receta un medicamento, pregúntele sobre los efectos secundarios y obtenga pautas para evitar futuras emergencias. Los síntomas suelen desaparecer después de unas horas o días de comenzar la quimioterapia. De lo contrario, consulte a su médico. Cuide sus hábitos alimenticios. Coma pequeñas cantidades de cuatro a seis veces al día y no coma demasiado de una sola vez. Mantenga una hidratación corporal adecuada y tome líquidos a lo largo del día.

Tasa de supervivencia

Desafortunadamente, la tasa de supervivencia de la HLH es muy baja. Muchos casos tratados adecuadamente pueden tener una alta tasa de mortalidad. Esto se debe a múltiples factores (p. ej., diagnóstico tardío o incompleto, propagación rápida y progresiva de la enfermedad, falta de medicación de eficacia comprobada, baja tasa de éxito de los trasplantes, etc.). Sin tratamiento, el paciente puede morir en cuestión de semanas o 1 – 2 meses. Incluso con tratamiento y cuidados intensivos, una pequeña fracción de pacientes (20%) – 25%) tienen una esperanza de vida de 5 años.

Actualmente, se ha diseñado un nuevo protocolo farmacológico para tratar la HLH denominado “HLH-94Protocolo. Consiste en etopósido junto con dexametasona. Esto ha dado como resultado una tasa de supervivencia global de 55% en algunos ensayos clínicos.

El pronóstico de la HLH varía en pacientes con HLH secundaria. Los pacientes con HLH secundaria a enfermedades autoinmunes tienen una mayor tasa de supervivencia que aquellos con HLH secundaria a tumores como el linfoma de células T.

Investigación en curso

La investigación actual se centra en determinar la causa exacta de la HLH. Se están realizando ensayos con diferentes protocolos médicos para encontrar un tratamiento específico. El uso de la terapia con células madre, la ingeniería genética y la biotecnología para el tratamiento de este tipo de enfermedades es un área de investigación activa.